串联自体干细胞移植在多发性骨髓瘤微小残留病患者中的临床价值：一项探索性研究

《Blood Research》：Tandem autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with minimal residual disease: an explorative study

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)患者首次自体干细胞移植(ASCT)后仍存在微小残留病(MRD)阳性的临床难题，开展了串联自体干细胞移植(tASCT)对MRD动态影响的探索性研究。结果显示tASCT可使MRD平均水平从0.111%降至0.056%，其中达到广泛MRD清除(≥50%降低)的患者无进展生存期(PFS)显著延长(37.7 vs 16.3个月，p=0.013)，证实tASCT可为MRD阳性患者提供临床获益，为个体化治疗策略提供新依据。

　　

在多发性骨髓瘤的治疗领域，尽管自体干细胞移植(ASCT)已成为适合移植患者的一线标准治疗方案，但仍有相当比例患者在首次移植后存在微小残留病(MRD)阳性，这成为影响长期预后的关键因素。MRD作为疾病负荷的实时替代标志物，其持续存在与不良预后密切相关，如何有效清除MRD成为临床面临的重大挑战。

传统上，串联自体干细胞移植(tASCT)主要应用于具有高危细胞遗传学特征的患者，但其在MRD阳性患者中的价值尚不明确。由于MM的高度异质性，患者对治疗的反应存在显著差异，单纯依靠基线特征难以精准指导治疗决策。因此，探索基于MRD动态变化的治疗策略，对于实现个体化治疗具有重要意义。

在这项发表于《Blood Research》的研究中，Oh等人开展了一项多中心回顾性研究，旨在评估tASCT对MRD阳性MM患者的疗效。研究纳入了28例在首次ASCT后MRD阳性并接受tASCT的患者，通过多参数流式细胞术(MFC)监测MRD动态变化，分析了tASCT对疾病深度缓解和生存结局的影响。

关键技术方法包括：采用DURAClone MFC方案（灵敏度1×10^-5）进行MRD检测；建立多中心注册队列（n=28）；根据MRD清除程度将患者分为广泛清除组（≥50%降低）和轻度清除组；使用Kaplan-Meier法进行生存分析。

研究结果

患者特征：研究人群的中位年龄为56.4岁，男性占60.7%。tASCT前的治疗反应包括部分缓解(PR)(10.7%)、非常好的部分缓解(VGPR)(35.7%)、完全缓解(CR)(28.6%)和严格完全缓解(sCR)(25.0%)。最常用的诱导方案为硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTd)(46.4%)，71.4%的患者接受了移植后维持治疗。

治疗反应、MRD和生存结局：tASCT后，53.6%的患者治疗反应改善，35.7%维持稳定，10.7%出现恶化。全队列MRD平均水平从0.111%降至0.056%，3例患者达到MRD阴性。中位无进展生存期(PFS)为23.1个月，中位总生存期(OS)未达到。

基于MRD减量的亚组分析：广泛清除组(n=18)MRD从0.152%显著降至0.017%(p=0.04)，而轻度清除组(n=10)MRD从0.036%升至0.125%。广泛清除组PFS显著优于轻度清除组(37.2个月 vs 16.3个月，p=0.01)，但OS无显著差异。

基于移植后维持治疗的亚组分析：在接受维持治疗的患者中，广泛清除组PFS显著优于轻度清除组(45.8 vs 16.5个月，p=0.04)，而未接受维持治疗的患者中两组无显著差异。

植入和毒性特征：所有患者均成功实现造血重建，中性粒细胞和血小板植入中位时间均为10天。非血液学不良事件以恶心/呕吐(85.7%)、发热性中性粒细胞减少(64.3%)和精神障碍(53.6%)最常见，均通过支持治疗有效控制。

研究结论与意义

本研究首次系统评估了tASCT在MRD阳性MM患者中的疗效，证实了tASCT可显著降低MRD水平，且MRD清除程度与临床预后密切相关。特别值得注意的是，即使未达到MRD阴性，≥50%的MRD减少仍可带来PFS获益，这提示MRD应被视为连续变量而非单纯二分指标。

该研究的创新点在于将MRD动态变化作为分层因素，为tASCT的患者选择提供了新思路。对于首次ASCT后MRD持续阳性的患者，tASCT可作为实现深度缓解的可行策略。此外，维持治疗与MRD清除的协同作用表明，联合治疗策略可能最大化临床获益。

然而，研究也存在一定局限性，包括样本量较小、回顾性设计以及治疗方案异质性等。未来需要更大规模的前瞻性研究验证这些发现，并进一步明确MRD清除的最佳阈值。

总之，这项研究为MM的个体化治疗提供了重要启示，强调了基于MRD动态监测的治疗决策价值。通过将tASCT与MRD评估相结合，有望优化高危患者的治疗策略，最终改善长期生存结局。