吸入性聚乙二醇化肾上腺髓质素治疗ARDS的安全性及疗效评估：一项随机对照试验

《Critical Care》：Safety and efficacy of inhaled PEG-ADM in ARDS patients: a randomised controlled trial

本研究针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）高死亡率且缺乏特异性药物治疗的临床困境，开展了吸入性聚乙二醇化肾上腺髓质素（PEG-ADM）的随机对照试验。结果表明，尽管PEG-ADM安全性良好，但未能改善临床效用指数（CUI）及28天无 ventilator-free survival（VFS），提示其疗效有限。该研究为ARDS药物开发提供了负向参考，并验证了CUI作为复合终点的可行性。

　　

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护领域的顽固难题，其死亡率长期高居30%-45%之间，而临床治疗手段始终以支持性疗法为主，缺乏针对疾病核心病理生理机制的特异性药物。这种困境背后，是肺血管内皮细胞屏障功能破坏导致的血管高通透性、肺水肿进行性加重等关键环节未被突破。肾上腺髓质素（ADM）作为一种内源性多肽激素，因其能增强内皮细胞屏障功能、降低血管渗漏的潜力，近年来成为研究焦点。然而，野生型ADM半衰期极短，且静脉给药易引发全身性低血压，限制了其临床应用。为此，研究者开发出聚乙二醇化ADM（PEG-ADM），并通过吸入给药途径提升肺部靶向性，试图在ARDS治疗中开辟新路径。

近期发表于《Critical Care》的一项Ⅱa/b期随机对照试验，首次评估了吸入性PEG-ADM用于机械通气ARDS患者的安全性与疗效。该研究由Christian Karagiannidis等学者牵头，在多个欧洲中心开展，结果却显示：尽管药物安全性良好，但未能带来具有临床意义的疗效改善。这一结论为ARDS的药物治疗探索投下了一颗“冷静剂”，也引发对疾病异质性、治疗时间窗及药物递送策略的深层思考。

研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，将90例符合柏林定义的ARDS患者分为PEG-ADM 960μg组、1920μg组及安慰剂组。主要疗效终点为临床效用指数（CUI），这一创新复合终点整合了血管外肺水指数（EVLWi）、氧合指数（OI）及非肺源性序贯器官衰竭评分（npSOFA）的动态变化；次要终点包括28天无呼吸机生存期（VFS）及安全性指标。关键技术方法涵盖：①基于 Aerogen Solo 雾化器的吸入给药系统；②每日监测EVLWi、OI等生理参数；③预设炎症亚型分层分析（依据细胞因子及生物标志物聚类）；④贝叶斯统计模型评估疗效概率。

疗效分析

CUI评分显示，两组PEG-ADM剂量与安慰剂均无显著差异（960μg组：-0.208，95%CI -0.374~-0.033；1920μg组：0.022，95%CI -0.155~0.196）。

进一步分析CUI各组分发现，EVLWi在治疗期间持续处于高位，未见药物干预的积极效应；OI与npSOFA的改善亦与安慰剂组相当。28天VFS数据呈现剂量相关性：960μg组仅52%，显著低于1920μg组（67%）与安慰剂组（65%），此差异主要源于低剂量组患者对呼吸机的持续依赖。

至第60天，1920μg组与安慰剂组VFS进一步上升，而960μg组仍停滞不前。

亚组探索

基于炎症表型的分层分析中，高炎症与低炎症亚组均未显现PEG-ADM的显著优势。值得注意的是，960μg组基线时合并COVID-19肺炎及需肾脏替代治疗的患者比例更高，可能混淆疗效评估。研究者指出，ARDS的高度异质性及干预时机过晚（患者已进入机械通气阶段）或是导致阴性结果的重要原因。

安全性与耐受性

PEG-ADM两组的不良事件发生率与安慰剂组相当，药物相关严重不良事件罕见（960μg组3例、1920μg组1例），吸入给药未引发系统性低血压，证实了该途径的安全性优势。

结论与启示

本研究首次在ARDS临床试验中引入CUI作为复合终点，虽验证其操作可行性，却未能证实PEG-ADM的疗效。阴性结果提示：针对血管通透性的单一路径干预可能不足以逆转已建立的肺损伤；疾病亚型的精准识别、给药时机及肺部药物沉积效率或是未来研究的关键突破点。尽管该疗法折戟沉沙，其严谨的设计与负向结论仍为ARDS药物研发提供了重要路标，警示后续研究需更聚焦于患者分层、早期干预及递送技术验证。