靶向CD47-SIRPα通路的第三代配体陷阱HCB101：兼具高效抗肿瘤活性与安全性的新型免疫治疗策略

《Journal of Hematology & Oncology》：HCB101: a novel potent ligand-trap Fc-fusion protein targeting the CD47-SIRPα pathway with high safety and preclinical efficacy for hematological and solid tumors

本刊推荐：为克服CD47靶向治疗中的贫血毒性和效力不足问题，研究人员开发了第三代SIRPα-Fc融合蛋白HCB101。该分子通过理性设计突变显著提升CD47结合特异性，在多种血液瘤和实体瘤模型中单药或联合抗体均展示显著抗肿瘤活性，同时避免红细胞吞噬，为CD47-SIRPα通路抑制剂提供了全新解决方案。

　　

在癌症免疫治疗领域，CD47-SIRPα信号轴一直被视为极具潜力的治疗靶点。正常细胞通过表面CD47分子与巨噬细胞上的SIRPα结合，传递"别吃我"信号避免被误伤。然而肿瘤细胞狡猾地高表达CD47分子，伪装成正常细胞逃避免疫清除。虽然阻断这一通路能重新激活巨噬细胞的吞噬功能，但第一代CD47靶向药物面临严重挑战：一方面会引起剂量限制性贫血毒性，另一方面抗肿瘤效力往往不尽如人意。这种疗效与安全性之间的平衡难题，成为制约该领域发展的关键瓶颈。

为解决这一难题，王继堂团队在《Journal of Hematology & Oncology》发表了创新性研究成果。研究人员通过理性设计开发出第三代CD47-SIRPα抑制剂HCB101，这是一种经过结构指导突变筛选的SIRPα细胞外结构域突变体与人IgG4 Fc的融合蛋白。该设计巧妙避免了与红细胞的强结合，同时保持对肿瘤细胞CD47的高亲和力，在多个临床前模型中展现出卓越的安全性和有效性。

研究采用的关键技术方法包括：基于结构生物学的SIRPα ECD突变体库大规模筛选技术、流式细胞术结合特异性结合实验验证靶点亲和力、巨噬细胞介导的体外吞噬实验评估功能活性、以及涵盖血液瘤和实体瘤的多种异种移植小鼠模型验证体内抗肿瘤效果。实验所用细胞系包括Raji、Daudi、NCI-H82等肿瘤细胞，动物模型涉及NOD/SCID小鼠和食蟹猴，人类样本来源经机构审查委员会批准并获知情同意。

HCB101 schematic structure and in vitro activities

研究表明HCB101包含SIRPα ECD区域的六个关键突变，结构分析显示这些突变位点合理分布在结合界面。与对照相比，HCB101对表达CD47的Raji、FaDu和NCI-H82细胞表现出高亲和力结合，而对CD47敲除的NCI-H82细胞结合显著减弱，证实其作用具有CD47特异性。在阻断实验中，HCB101有效抑制SIRPα-Fc与肿瘤细胞的结合，效力优于Hu5F9-G4和TTI-622类似物。最引人注目的是，HCB101诱导的巨噬细胞对NCI-H82细胞的吞噬作用比TTI-622强约100倍，与Hu5F9-G4相当，但对新鲜人红细胞几乎不引起吞噬，预示其优异的安全性特征。

Anti-tumor activity of HCB101 in various xenograft models

体内实验结果显示HCB101在多种肿瘤模型中均表现出色。在Raji淋巴瘤模型中，4.5 mg/kg剂量组肿瘤生长抑制率高达99%；在Daudi模型中，HCB101的TGI为102%，显著优于TTI-622的59%。在KG-1a白血病模型中，HCB101与Hu5F9-G4均实现100%小鼠存活率。尤为重要的是，在NCI-H82小细胞肺癌模型中，HCB101治疗组所有小鼠肿瘤完全消退，而Hu5F9-G4组肿瘤出现复发。在WiDr结肠癌模型中，HCB101的TGI达到89%，显著高于ALX148和Hu5F9-G4。联合治疗实验进一步证明，HCB101与曲妥珠单抗或西妥昔单抗联用能产生协同抗肿瘤效果。

机制研究表明，HCB101治疗能显著提高肿瘤微环境中M1型巨噬细胞比例，使肿瘤相关巨噬细胞向促炎表型复极化。在hCD47-CT26同系模型中，HCB101处理增加了造血细胞数量和M1巨噬细胞浸润，创造了有利于肿瘤控制的免疫环境。研究还证实IgG效应功能对HCB101介导的吞噬作用至关重要。在食蟹猴安全性评价中，即使高达150 mg/kg的剂量也未观察到血液学不良反应，展示了优异的安全窗口。

这项研究的意义在于成功打破了CD47靶向治疗中疗效与安全性的权衡困境。HCB101通过精巧的分子设计实现了对肿瘤细胞的特异性靶向，避免了对红细胞的毒性作用，为临床开发提供了理想候选药物。其能够重塑肿瘤免疫微环境，与现有靶向药物产生协同效应，为实体瘤治疗提供了新策略。该研究成果标志着CD47-SIRPα通路抑制剂进入了新一代发展阶段，有望为血液肿瘤和实体瘤患者带来更安全有效的治疗选择。