全球流感嗜血杆菌耐药性十年监测：β-内酰胺酶与PBP3突变对氨苄西林和阿莫西林-克拉维酸耐药性的影响分析

《BMC Infectious Diseases》：Haemophilus influenzae global epidemiology and antimicrobial susceptibility patterns including ampicillin and amoxicillin-clavulanate resistance based on β-lactamase production, 2013–2022

本研究基于SENTRY抗菌监测计划2013-2022年数据，对全球13,869株流感嗜血杆菌的耐药性进行分析。研究发现β-内酰胺酶阳性率达24.1%，亚洲和西太平洋地区BLNAR(9.4%)和BLPACR(10.9%)发生率最高。头孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦保持最高敏感性(100%)，但依据EUCAST标准敏感性降至99.1%和99.8%。研究提示仅依赖硝噻吩检测会漏诊BLNAR株，克拉霉素敏感性(87.2%)显著低于阿奇霉素(98.4%)，为全球抗生素合理使用提供关键依据。

　　

在抗生素耐药性日益严重的今天，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)作为重要的致病菌，其耐药性问题备受关注。尽管b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗显著降低了侵袭性疾病的发病率，但非分型流感嗜血杆菌仍在成人和儿童中引起从轻度呼吸道感染到脑膜炎、血流感染等严重疾病。特别是对氨苄西林等β-内酰胺类抗生素的耐药性，已成为临床治疗的重大挑战。

世界卫生组织已将氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌列为中等优先级病原体，这反映了其高疾病负担和日益严重的抗生素耐药性问题。耐药机制主要包括β-内酰胺酶产生和青霉素结合蛋白3(PBP3)的结构改变，后者由ftsI基因突变引起。然而，全球范围内大规模、长期的耐药性监测数据缺乏，不同地区 breakpoint(折点)标准不一致，这些都阻碍了对耐药趋势的全面评估。

为了解决这些问题，研究人员开展了为期十年(2013-2022年)的全球监测研究，旨在揭示流感嗜血杆菌的耐药性现状和趋势，为临床治疗和抗生素管理提供科学依据。这项研究发表在《BMC Infectious Diseases》期刊，为我们理解这一重要病原体的耐药性演变提供了宝贵见解。

研究方法上，本研究依托SENTRY抗菌监测计划，收集了来自51个国家150多个医疗中心的13,869株流感嗜血杆菌分离株。采用肉汤微量稀释法这一参考方法进行药敏试验，使用硝噻吩试验检测β-内酰胺酶产生，并同时采用CLSI(美国临床和实验室标准协会)和EUCAST(欧洲抗菌药物敏感性试验委员会)2024年版 breakpoint 进行结果判读。

研究结果

菌株特征与地区分布

研究共分析了13,869株流感嗜血杆菌分离株，主要来自美国(52.2%)和英国(4.3%)。男性感染率显著高于女性(58.7% vs 41.3%)，18岁以下和65岁以上人群最易感。β-内酰胺酶阳性率为24.1%，亚洲和西太平洋地区最高(29.8%)，而奥地利、厄瓜多尔、挪威、罗马尼亚和委内瑞拉未发现产酶株。

抗生素敏感性模式

头孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦根据CLSI标准显示100%敏感性，但按更严格的EUCAST标准，敏感性分别降至99.1%和99.8%。亚洲和西太平洋地区对氨苄西林(59.5%)和阿莫西林-克拉维酸(82.1%)的敏感性最低，同时对头孢曲松(EUCAST标准：93.2%)、头孢吡肟(EUCAST标准：79.7%)等其他抗生素的敏感性也最低。

β-内酰胺酶阳性菌株对氟喹诺酮类的敏感性反而高于阴性菌株(99.6% vs 94.1%)，但对阿莫西林-克拉维酸(91.4% vs 95.4%)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(61.2% vs 66.5%)、克拉霉素(85.7% vs 87.8%)等的敏感性较低。

BLNAR和BLPACR的特征

β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药(BLNAR)和β-内酰胺酶阳性阿莫西林-克拉维酸耐药(BLPACR)分离株在亚洲和西太平洋地区最为常见。这些菌株的ICU入住率较低(BLNAR：20.3% vs 23.2%；BLPACR：15.1% vs 24.3%)，侵袭性感染比例也较低。

值得注意的是，BLNAR和BLPACR菌株对多数抗生素的敏感性都降低，包括氟喹诺酮类(环丙沙星：98.2% vs 99.2%；左氧氟沙星：98.4% vs 99.3%)。依据EUCAST标准，它们对头孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦的敏感性也显著降低。

地区特异性耐药模式

日本(70.8%)、韩国(65.7%)、台湾(65.9%)和越南(87.5%)的BLNAR发生率最高。厄瓜多尔(42.9%)、巴拿马(14.8%)和泰国(14.3%)的BLNAI(β-内酰胺酶阴性氨苄西林中度)比例最高。BLPACI(β-内酰胺酶阳性阿莫西林-克拉维酸中度)主要分布在越南(50%)、韩国(30.4%)和日本(28.6%)，而BLPACR在韩国(39.1%)、日本(35.7%)和台湾(10.1%)最常见。

时间趋势分析

2013年至2022年间，流感嗜血杆菌对多数抗生素的体外敏感性呈下降趋势。BLNAR发生率从2013年的0.9%波动至2021年的87%，表明耐药性问题日益严重。

大环内酯类敏感性比较

阿奇霉素的敏感性(98.4%)显著高于克拉霉素(87.2%)。87.8%的克拉霉素耐药菌株仍对阿奇霉素敏感，而阿奇霉素耐药菌株中仅0.5%对克拉霉素敏感，表明阿奇霉素是更好的经验性治疗选择。

呼吸道分离株的特殊性

在13,105株呼吸道分离株中，598株(4.6%)为BLNAR，其中仅47.7%对阿莫西林-克拉维酸敏感，但100%对头孢曲松敏感(CLSI标准)。276株(2.1%)BLPACR呼吸道分离株全部对头孢曲松敏感(CLSI标准)，但根据EUCAST标准，敏感性降至84.8%。

结论与意义

本研究首次基于肉汤微量稀释法这一参考方法，对全球BLNAR、BLNAI、BLPACP和BLPACI流感嗜血杆菌进行了大规模分析。研究发现，仅依赖硝噻吩试验预测β-内酰胺类药物敏感性会导致假阳性结果，增加治疗失败风险。

亚洲和西太平洋地区BLNAR和BLPACR发生率高，且对其它抗生素的耐药性也在上升，这强调了需要可靠的诊断测试和严格的防控措施。经验性使用克拉霉素治疗流感嗜血杆菌感染需谨慎，尤其在耐药性高的地区。

CLSI和EUCAST breakpoint 的差异对药敏结果判读有重要影响。更严格的EUCAST标准可能导致更高的耐药率，影响临床决策和监测数据。理解这些差异对于统一耐药性报告和优化抗菌治疗至关重要。

这项为期十年的全球监测研究为流感嗜血杆菌的耐药性监测提供了重要基准，对指导临床经验性治疗、抗生素管理和公共卫生政策制定具有深远意义。随着耐药性的不断演变，持续监测和及时调整治疗策略将是应对这一挑战的关键。