PD-1抑制剂诱发噬血细胞综合征的致命病例：辅助免疫治疗黑色素瘤的风险警示

《Journal of Medical Case Reports》：Treatment-refractory immune checkpoint inhibitor-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis in the setting of adjuvant pembrolizumab for resected stage IIC melanoma: a case report

本刊推荐一篇关于免疫检查点抑制剂(ICI)罕见致命毒性的病例报告。研究人员针对PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)在辅助治疗IIC期黑色素瘤时诱发的治疗难治性噬血细胞综合征(HLH)开展研究，发现该并发症对高剂量皮质激素、霉酚酸酯(MMF)、托珠单抗(tocilizumab)和阿那白滞素(anakinra)均耐药，最终因继发播散性真菌感染导致死亡。此案例凸显了免疫治疗时代个体化免疫抑制策略和充分感染预防的紧迫性。

　　

在免疫治疗席卷肿瘤领域的今天，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)为无数晚期肿瘤患者带来了生存希望。然而，随着这些创新药物的广泛应用，一些罕见但致命的免疫相关不良事件(Immune-Related Adverse Events, IRAEs)也逐渐浮出水面。其中，噬血细胞综合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH)作为一种高死亡率的超炎症状态，正成为免疫治疗时代不容忽视的安全隐患。

HLH本质上是免疫系统的"暴走"状态，其特征是自然杀伤(NK)细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞的持续活化，导致血清促炎细胞因子急剧升高，引发免疫相关的多器官损伤。虽然HLH在普通人群中极为罕见（估计年发病率仅为1/800,000），但随着ICI在多种实体瘤中的广泛应用，ICI相关HLH的病例报告正在逐渐增多。特别值得关注的是，在辅助治疗 setting（术后辅助治疗）中，患者原本期望通过免疫治疗降低复发风险，却可能面临这种致命并发症的威胁，这使得风险-获益评估变得尤为复杂和关键。

在这一背景下，Chow等人在《Journal of Medical Case Reports》报道了一例具有警示意义的病例：一名75岁澳大利亚男性在接受辅助帕博利珠单抗（一种抗PD-1抑制剂）治疗IIC期黑色素瘤后，发生了治疗难治性HLH，最终因继发播散性念珠菌病而不治身亡。这一病例不仅揭示了ICI-HLH的诊断挑战和治疗困境，更引发了关于辅助免疫治疗风险管理的深刻思考。

研究人员通过详细的临床过程记录和多学科诊疗分析，揭示了这一罕见但致命的免疫治疗并发症。病例中患者在接受4个周期帕博利珠单抗治疗后11周出现发热性中性粒细胞减少症，随后迅速发展为多器官功能衰竭。尽管医疗团队采用了包括高剂量皮质激素、霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil, MMF)、托珠单抗(Tocilizumab)和阿那白滞素(Anakinra)在内的多线免疫抑制方案，但HLH进程仍无法控制，最终患者因继发播散性光滑念珠菌(Candida tropicalis)感染而死亡。

关键的技术方法包括：采用HLH-2004诊断标准和H评分(H-score)进行临床诊断，通过两次骨髓穿刺和环钻活检(Bone Marrow Aspiration and Trephine, BMAT)确认噬血现象，利用系列影像学检查（包括FDG-PET、CT和MRI）排除其他病因，并进行全面的病原学筛查。患者来自澳大利亚皇家布里斯班妇女医院。

病例临床表现与诊疗过程

患者为75岁白人男性，既往体健，因BRAF V600E突变的IIC期(pT4b Nx M0)黑色素瘤切除后，接受辅助帕博利珠单抗治疗（200mg每21天）。完成4个周期治疗后，再分期FDG-PET未显示疾病复发证据。

入院时（帕博利珠单抗启动后78天），患者表现为发热性中性粒细胞减少症（中性粒细胞0.02×10⁹/L），C反应蛋白(CRP)显著升高（298mg/L）。初始抗感染治疗和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)效果有限。病程第2-4天，患者出现皮疹、腹泻、转氨酶升高和铁蛋白水平上升（1610μg/L）。

首次BMAT活检（第9天，中性粒细胞恢复期）未发现噬血现象。但第10天后病情急转直下，出现发热复发、液体过负荷、肝肾功能恶化。尽管加用MMF和调整抗生素，病情仍持续进展。第17天，患者出现神经系统症状、新发房颤、持续性发热、全血细胞减少（中性粒细胞最低0.00×10⁹/L，血小板36×10⁹/L）、铁蛋白升高（7460μg/L）和低纤维蛋白原血症（1.2g/L）。

第二次BMAT活检（第19天）显示组织细胞中存在红细胞吞噬现象和骨髓增生减低。此时患者符合HLH-2004诊断标准的5项指标：发热、全血细胞减少、高铁蛋白血症、低纤维蛋白原血症和骨髓噬血现象。H评分为261分，对应HLH概率为99%。

治疗调整与最终结局

确诊HLH后，治疗方案调整为托珠单抗（白细胞介素-6受体单抗）和地塞米松（10mg每日两次）。患者出现短暂临床改善后再次恶化，出现新发癫痫发作。加用阿那白滞素（300mg每日两次皮下注射）治疗难治性HLH，但病情持续进展至感染性休克、少尿性肾衰竭和意识水平下降。

患者转入重症监护室，需要气管插管、去甲肾上腺素输注和持续性肾脏替代治疗。血培养检出光滑念珠菌，腹部CT显示肝脾多发低密度灶，符合播散性念珠菌病表现。患者于入院第26天死亡。

讨论与结论

此病例揭示了ICI相关HLH的多重复杂性：诊断挑战、治疗困境和免疫抑制相关并发症的风险。成人HLH病例中70-80%为肿瘤相关，多见于血液系统恶性肿瘤。ICI相关HLH的机制尚未完全阐明，可能涉及ICI引发的超炎症状态导致过度促炎细胞因子释放、遗传性免疫障碍 predisposing（ predisposing 易感）、化疗引起的免疫失调以及免疫抑制导致的继发感染触发HLH。

ICI相关HLH极为罕见，发生率在0.03%-0.4%之间，30天死亡率高达44%。多数病例发生在黑色素瘤和肺癌患者中，可能与ICI在这些瘤种中应用较早有关。发病时间从ICI initiation（ initiation 开始）后5天至1年不等。

诊断挑战在于HLH表现的异质性和诊断标准的部分满足。HLH-2004标准要求满足8项指标中的5项，或具有HLH相关的分子诊断。H评分作为网络计算器，是经过验证的成人诊断工具。病理改变可能需要数天至数周才能显现，本例中首次BMAT阴性而第二次阳性即证明了这一点。

治疗方面，目前缺乏针对成人ICI相关HLH的明确指南。国际肿瘤学管理指南（如ASCO和ESMO）建议使用皮质激素、暂停ICI、早期血液科医生介入以及难治病例使用二线免疫抑制剂。HLH专家意见推荐对疑似HLH患者使用皮质激素和抗IL-6R治疗（托珠单抗），如48小时反应不足考虑使用依托泊苷。

本病例最可能原因为帕博利珠单抗，因为通过正常FDG-PET和反复阴性感染筛查排除了活动性肿瘤和感染等继发原因。尽管G-CSF曾有引起继发HLH的报道，但本例患者的临床症状和中性粒细胞减少发生在G-CSF给药之前，表明HLH过程在G-CSF前已开始。

此案例强调了在辅助治疗背景下彻底进行医患风险-获益讨论的重要性。随着ICI的广泛使用，罕见致命性IRAEs如HLH的病例预计将持续增加。ICI相关HLH需要高度警惕，由于缺乏明确管理指南，多学科诊疗方法至关重要。如本案例所示，长期大剂量免疫抑制可能导致致命后果。应充分进行感染预防，目标是降至最低可能皮质激素剂量并使用节固醇药物。在免疫治疗时代，进一步研究检查点抑制剂毒性机制对于复杂病例中实现个体化免疫抑制和节固醇策略至关重要。