孤立性肾结节病并发继发性膜性肾病：血管紧张素转化酶升高早于显性肾损伤的病例启示

《Journal of Medical Case Reports》：Isolated renal sarcoidosis and concurrent secondary membranous nephropathy: a case report

本刊推荐：研究人员针对孤立性肾结节病诊断难题，开展了一例46岁非洲裔女性并发继发性膜性肾病(MN)的病例研究。通过肾活检光镜发现非坏死性肉芽肿，电镜观察到上皮下电子致密沉积，PLA2R染色阴性，确诊后采用大剂量泼尼松龙治疗。研究证实血管紧张素转化酶(ACE)升高可早于显性肾结节病，且继发性MN早期可不伴蛋白尿，为隐匿性肾结节病诊断提供了病理学依据。

　　

在复杂多变的肾脏疾病谱系中，孤立性肾结节病如同一颗难以捕捉的"隐形地雷"，其诊断往往充满挑战。结节病本是一种以异常T细胞对未知抗原产生反应为特征的慢性炎症性疾病，90%以上病例累及肺和胸内淋巴结，但当这种疾病仅局限于肾脏时，临床医生便面临着一个巨大的诊断谜题。更复杂的是，肾脏结节病有时会与膜性肾病这样的肾小球疾病同时出现，使得病情更加扑朔迷离。

由Chandan Alenahalli Narayana等人在《Journal of Medical Case Reports》报道的这例病例，为我们揭示了这一罕见疾病的独特面貌。一名46岁的非洲裔美国女性因持续异常的血清肌酐和脓尿就诊，她有着高血压、IV期非霍奇金淋巴瘤（已缓解）和常见变异型免疫缺陷病(CVID)的复杂病史。令人困惑的是，除了血管紧张素转化酶(ACE)水平轻度升高外，她没有任何结节病的典型全身表现。这种ACE水平升高却缺乏其他临床表现的情况，让诊断陷入了两难境地。

为了解开这个谜团，医疗团队进行了计算机断层扫描(CT)引导下的肾活检。光镜结果显示了一个令人惊讶的画面：间质中弥漫着非坏死性肉芽肿性炎症，同时伴有中度肾小管萎缩和间质纤维化。更引人注目的是，免疫荧光显示IgG、C3、κ和λ轻链沿肾小球毛细血管壁呈弥漫性颗粒状沉积。

电镜检查揭示了另一个关键发现：局灶性上皮下电子致密沉积，这表明存在早期膜性肾病(MN)。但令人不解的是，患者尿蛋白与肌酐比值仅为0.2g/g，明显缺乏膜性肾病典型的蛋白尿表现。所有可能的继发性原因都被逐一排除：结核菌素试验阴性、组织胞浆菌抗原阴性、Epstein-Barr病毒DNA阴性，且淋巴瘤处于缓解期，未使用可能引起肾损害的药物。

这一病例的特殊性在于多个方面：首先是孤立性肾结节病的罕见表现，其次是其与膜性肾病的特殊组合，最重要的是膜性肾病在缺乏明显蛋白尿的情况下被早期发现。研究人员对肾组织进行了磷脂酶A2受体(PLA2R)染色，结果为阴性，血清PLA2R同样阴性，这支持了继发性膜性肾病的诊断。其他已知与膜性肾病相关的抗原如NELL1、外生骨疣蛋白2(EXT2)、信号素3B(SEMA3B)染色也均为阴性。

在治疗方面，患者开始接受每日60mg泼尼松龙治疗，并配合耶氏肺孢子菌预防用药(甲氧苄啶/磺胺甲噁唑)和溃疡预防(奥美拉唑)。治疗2个月后，重复尿液检查显示白细胞消失，血清肌酐稳定在1.78mg/dL。泼尼松剂量逐渐减少，患者每2-3个月在肾脏诊所接受密切随访，以确保肾功能稳定并监测类固醇的副作用。

主要技术方法

本研究通过肾活检组织进行了光镜（苏木精-伊红、过碘酸-雪夫染色）、免疫荧光（IgG、C3、κ/λ轻链）和电镜分析，并对PLA2R、NELL1、EXT2、SEMA3B等膜性肾病相关抗原进行免疫组化检测。同时完成了包括结核菌素试验、组织胞浆菌抗原、Epstein-Barr病毒DNA在内的全面感染排查，并监测了血管紧张素转化酶(ACE)水平的动态变化。

研究结果

肾脏病理学特征：肾活检显示弥漫性非坏死性肉芽肿性炎症，伴有30-40%的肾小管萎缩和间质纤维化。免疫荧光显示典型的膜性肾病沉积模式，但电镜仅见局灶性上皮下沉积，符合早期膜性肾病改变。

实验室检查特点：患者ACE水平在肾病学评估前9个月为112U/L，评估时为77U/L，均高于正常范围。尿蛋白与肌酐比值为0.2g/g，微白蛋白与肌酐比值为20mg/g，均未达到显性蛋白尿水平。

治疗反应与随访：大剂量皮质类固醇治疗2个月后，脓尿完全缓解，肾功能保持稳定。在4个月的随访期内，未出现膜性肾病典型的蛋白尿临床表现。

讨论与意义

这一病例的独特价值在于多个方面。首先，它证实了ACE水平升高可以在显性肾结节病发生前出现，这为早期诊断提供了重要线索。其次，病例展示了肾结节病中继发性膜性肾病的特殊表现——在缺乏明显蛋白尿的情况下，通过电镜即可发现上皮下沉积物。这一发现挑战了传统对膜性肾病必须有明显蛋白尿的认知。

从发病机制角度看，肾结节病与膜性肾病的共存可能并非巧合。文献报道，HLA-DRB1 * 0301和HLA-DRB1 * 1501基因与两种疾病均相关，提示可能存在共同的遗传易感性。结节病中异常的免疫反应可能导致自身抗原暴露，触发膜性肾病的发生。本病例中膜性肾病相关抗原染色均为阴性，表明可能存在尚未被发现的新抗原。

另一个值得关注的背景是患者的非霍奇金淋巴瘤病史。文献记载结节病与淋巴瘤存在免疫相关性，且化疗后可能诱发结节病。这一时间顺序提示化疗可能在结节病发生中起了触发作用。

治疗方面，病例支持皮质类固醇作为肾结节病的有效治疗。Newman等建议初始剂量30-40mg泼尼松龙每日，持续8-12周，随后6-12个月内逐渐减量。长期缓慢减量可预防复发，对类固醇无效或不耐受者可考虑甲氨蝶呤或英夫利昔单抗。

本病例最重要的启示在于：对于不明原因肾功能异常伴脓尿的患者，即使缺乏典型全身表现，也应考虑结节病的可能性。肾活检对确诊至关重要，早期干预可阻止疾病进展和不可逆纤维化。同时，继发性膜性肾病可作为肾结节病的早期表现，即使缺乏蛋白尿也不应忽视这一可能性。

这一病例拓展了我们对肾结节病临床谱系的认识，强调了多学科协作和个体化治疗在复杂肾脏疾病管理中的重要性。