扭转炎症性肠病新视角：瘤胃球菌通过调节肠道菌群与胆汁酸代谢改善肠道屏障功能

《Journal of Translational Medicine》：Ruminococcus torques ameliorates the inflammation bowel disease and gut barrier dysfunction by modulating gut microbiota and bile acid metabolism

本研究针对儿科炎症性肠病(IBD)中微生物靶向治疗的机制空白，通过临床队列与动物模型相结合的方法，揭示了Ruminococcus torques(R. torques)在克罗恩病(CD)治疗中的关键作用。研究发现R. torques通过调节胆汁酸(BA)代谢平衡、增强上皮屏障功能和抑制炎症反应，显著改善疾病严重程度。该研究为开发针对儿科IBD的精准益生菌疗法提供了重要理论依据。

　　

在当今全球范围内，炎症性肠病(IBD)的发病率呈现持续上升趋势，尤其对处于关键发育阶段的儿童群体造成了严重健康威胁。这种慢性复发性炎症性疾病包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，其发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、免疫调节异常以及肠道微生物群失调等多重因素。尽管全肠内营养(EEN)作为儿科CD的一线诱导疗法已显示出良好疗效，但其具体作用机制，特别是与肠道微生物组的相互作用关系，仍有待深入阐明。

以往研究表明，肠道微生物群在IBD发病过程中扮演着双重角色——既是疾病发生的驱动因素，也是潜在的治疗靶点。微生物组成的改变与黏膜免疫和肠道屏障功能存在密切的双向互动关系。然而，哪些特定的微生物种类在EEN治疗中发挥关键作用？这些微生物如何通过调节宿主代谢和免疫反应来改善疾病状态？这些问题成为当前研究的重要突破口。

针对这一科学问题，Lou等人在《Journal of Translational Medicine》上发表的最新研究开展了一项整合临床观察与动物实验的转化医学研究。研究人员首先招募了初治的儿科CD患者和年龄匹配的健康对照(HC)，收集活动期和EEN诱导缓解后的粪便样本，通过宏基因组测序、qPCR验证和靶向胆汁酸分析，筛选出具有潜在保护作用的菌株，并探究其对BA稳态的调节作用。随后，研究人员利用葡聚糖硫酸钠(DSS)和2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎模型，对候选菌株的治疗效果和作用机制进行了深入验证。

研究团队发现，Ruminococcus torques(R. torques)在活动性CD患者中相对丰度显著降低，而在EEN治疗达到缓解状态后得以恢复。临床相关性分析显示，R. torques的丰度与疾病严重程度指标(PCDAI和CDEIS)呈负相关，与次级/初级BA比值呈正相关。

在动物实验中，R. torques补充显著减轻了结肠炎严重程度，具体表现为增强上皮完整性(claudin-3增加3.3倍；occludin增加7.5倍)、抑制促炎介质(TNF-α降低44%；IL-6降低71%)、调节BA代谢(次级/非结合型BAs增加29%)和自噬通路(LC3-II/LC3-I比值降低1.8倍)。

R. torques与疾病严重程度的负相关关系

通过对27名中重度CD患者和27名年龄性别匹配的健康对照的研究，发现R. torques在活动性CD病例中相对丰度显著降低，而经过8周EEN治疗后，其在缓解期患者中得以恢复。Spearman相关性分析显示，R. torques表达水平与PCDAI评分和CDEIS评分均呈负相关，表明该菌株丰度与疾病严重程度密切相关。

R. torques对实验性结肠炎的缓解作用

在DSS诱导的结肠炎模型中，R. torques干预显著改善了疾病活动指数(DAI)评分，逆转了体重下降趋势，并增加了结肠长度。组织病理学分析显示，R. torques治疗组炎症细胞浸润、隐窝破坏和溃疡程度均有减轻。在TNBS诱导的结肠炎模型中，也观察到了类似的保护效应。

抗炎机制与屏障功能保护

R. torques supplementation显著降低了结肠组织中TNF-α和IL-6等促炎细胞因子的表达，同时增强了肠道紧密连接蛋白occludin和claudin-3的水平。此外，研究还发现R. torques能够调节自噬通路，降低LC3-II/LC3-I比值并增加p62表达，表明其对结肠炎过程中异常激活的自噬具有平衡作用。

肠道菌群与胆汁酸代谢调节

16S rRNA测序分析显示，R. torques干预改变了肠道微生物组成，在门水平上增加了拟杆菌门(Bacteroidota)的比例，在属水平上提高了Muribaculaceae的丰度。靶向BA分析表明，R. torques显著提高了次级/初级BA比值和非结合/结合BA比值，降低了初级BA如TCA、Tα-MCA和Tβ-MCA的水平。值得注意的是，R. torques supplementation恢复了结肠中法尼醇X受体(FXR)的表达，提示其可能通过FXR信号通路调节BA代谢。

本研究通过系统的临床-动物实验验证了R. torques在IBD治疗中的潜在价值。研究结果表明，R. torques通过多途径发挥保护作用：增强肠道屏障功能、抑制炎症反应、调节自噬平衡以及恢复胆汁酸代谢稳态。特别值得注意的是，尽管既往研究认为R. torques可能通过降解黏蛋白而损害肠道屏障，但本研究发现在健康小鼠中R. torques干预并未减少黏液层厚度，而在结肠炎状态下反而防止了DSS诱导的黏液层变薄，表明其作用具有环境依赖性。

从转化医学视角来看，这项研究为开发针对儿科IBD的微生物靶向治疗策略提供了重要依据。R. torques作为EEN治疗后恢复的关键有益菌株，其丰度与临床改善指标密切相关，预示着其作为新型益生菌制剂的应用前景。然而，研究也存在一定局限性，如单中心设计、样本量相对较小，以及缺乏对R. torques具体分子机制的深入探索。未来研究需要进一步阐明R. torques如何精确调节FXR/TGR5信号通路，以及其在不同IBD亚型和疾病阶段的作用差异。

总体而言，这项研究不仅识别了R. torques作为IBD治疗的潜在微生物候选物，更重要的是揭示了微生物-宿主代谢互作在疾病治疗中的核心地位，为未来开发个性化微生物疗法奠定了坚实基础。