综述：硫氧还蛋白-1的氧化还原调控：连接半胱氨酸氧化与肝脏疾病治疗

《EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE》：Redox regulation by sulfiredoxin-1: bridging cysteine oxidation and liver disease therapeutics

本综述系统阐述了硫氧还蛋白-1（SRXN1）通过调控半胱氨酸（Cys）亚磺酰化在氧化还原稳态中的核心作用，及其在急性肝损伤（ALI）、酒精性肝病（ALD）、肝纤维化和肝细胞癌（HCC）等肝脏疾病中的双重功能。文章重点揭示了SRXN1通过修复过氧化物氧化还原酶（Prxs）及调控PTPN12-NLRP3等通路，在疾病进程中发挥保护或促进肿瘤生长的复杂机制，为靶向SRXN1的抗氧化治疗提供了新的理论依据和转化前景。

　　

硫氧还蛋白-1的氧化还原调控：连接半胱氨酸氧化与肝脏疾病治疗

引言

氧化应激，即活性氧（ROS）产生与细胞抗氧化防御之间的失衡，是多种疾病发病机制中的重要因素。在这一过程中，蛋白质中半胱氨酸（Cys）残基的氧化修饰扮演着核心角色。Cys的巯基（-SH）易发生多种翻译后修饰（PTMs），如亚磺酰化（-SO₂H）、谷胱甘酰化（-GSH）和亚硝基化（-NO）。这些修饰动态调控蛋白质功能、氧化还原稳态及细胞应激反应。硫氧还蛋白-1（SRXN1）作为一种关键的氧化还原调节因子，能够特异性逆转Cys亚磺酰化，尤其在修复过氧化物氧化还原酶（Prxs）的过氧化失活中发挥重要作用。近年来研究发现，SRXN1的功能远不止于此，它通过调控广泛的底物蛋白，参与到炎症、凋亡、细胞存活等信号通路中，使其在肝脏疾病的病理过程中展现出复杂而关键的作用。

SRXN1的历史发现与分子特性

SRXN1的发现是氧化还原生物学领域的一个重要里程碑。早期研究认为Prxs发生过氧化后即不可逆失活，直至Woo等人首次提出其存在可逆还原机制。随后，Biteau等人在酵母中鉴定出SRXN1是催化这一ATP依赖性还原反应的关键酶。人类SRXN1由137个氨基酸组成，分子量约为14 kDa，其第99位半胱氨酸（Cys99）对其酶活性至关重要，该位点的突变会使其丧失去亚磺酰化能力。

SRXN1的转录调控

SRXN1的表达受到核因子E2相关因子2（Nrf2）和激活蛋白-1（AP-1）等关键转录因子的精密调控。Nrf2作为主要的抗氧化转录因子，通过结合SRXN1启动子区域的抗氧化反应元件（ARE）来上调其表达，以应对氧化或亲电刺激。研究表明，位于转录起始点上游-228 bp处的ARE1是Nrf2调控人SRXN1转录的关键位点。同时，AP-1转录因子家族（如c-Fos和c-Jun）也能通过与SRXN1启动子上的AP-1结合位点结合来增强其表达。值得注意的是，有一个AP-1结合位点与Nrf2调控的ARE序列存在重叠，表明Nrf2和AP-1之间存在复杂的协同作用，共同确保SRXN1能够动态响应氧化应激。

SRXN1在Cys修饰中的作用与检测方法

SRXN1的核心功能是逆转Cys的氧化修饰。除了经典的还原Prxs亚磺酸（Cys-SO₂H）外，SRXN1还被证明参与去谷胱甘酰化和去亚硝基化过程。例如，SRXN1可以去除蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）上的谷胱甘酰化修饰，恢复其磷酸酶活性；也能去除Prx2的亚硝基化（SNO-Prx2），在帕金森病模型中发挥神经保护作用。

对Cys修饰，尤其是亚磺酰化的精确检测曾面临技术挑战。传统的质谱法易受干扰，抗体则缺乏特异性。Lo Conte等人开发的NO-Bio化学探针能选择性标记亚磺酸化蛋白。此后，Akter等人开发的DiaAlk点击化学探针进一步提升了检测的灵敏度和蛋白质组学规模的应用潜力，利用该技术一次性鉴定了约60个SRXN1的新底物蛋白，极大地拓展了对其功能广度的认知。

SRXN1在肝脏疾病中的角色

在急性肝损伤（ALI）中，SRXN1发挥保护作用。研究表明，二甲基精氨酸二甲胺水解酶1（DDAH1）可通过与SRXN1直接相互作用，在氧化应激条件下招募SRXN1，从而维持细胞内氧化还原稳态。在四氯化碳（CCl₄）诱导的小鼠ALI模型中，肝脏DDAH1缺失会加剧氧化应激和肝功能障碍，并与SRXN1表达下降相关。

在酒精性肝病（ALD）中，慢性乙醇摄入通过激活Nrf2诱导肝脏Srxn1表达。Srxn1缺陷会加剧乙醇诱导的Prx I和Prx III的过氧化，并加重肝损伤。特别值得注意的是，Prx I与乙醇代谢关键酶CYP2E1共同定位于内质网胞质面，这使SRXN1能就近修复由乙醇代谢产生的ROS造成的氧化损伤。

在肝纤维化进程中，活化的肝星状细胞（HSC）是产生纤维化细胞因子的主要细胞。研究发现，活化的HSC和纤维化肝脏中蛋白质Cys亚磺酰化水平升高，尽管SRXN1表达也相应增加，但仍不足以完全抵消病理状态下的亚磺酰化。在HSC特异性敲除Srxn1（Srxn1^ΔHSC）的小鼠中，SRXN1缺失增强了HSC活化，加剧了蛋白亚磺酰化和肝纤维化。机制上，SRXN1通过去亚磺酰化蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12（PTPN12）第164位Cys（Cys164）来维持其磷酸酶活性和蛋白稳定性。PTPN12进而抑制其新底物——促纤维化的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）的酪氨酸磷酸化活化。这一SRXN1-PTPN12-NLRP3轴的发现，为干预肝纤维化提供了新的靶点。

然而，在肝细胞癌（HCC）中，SRXN1却表现出促癌特性。临床数据显示，HCC肿瘤组织中SRXN1表达显著高于癌旁组织，且高表达与患者不良预后和晚期临床病理特征相关。除了中和ROS促进癌细胞存活外，SRXN1还通过ROS依赖性机制抑制转录因子EB（TFEB）的核转位，从而抑制自噬和溶酶体生物发生，促进肿瘤增殖。此外，SRXN1还通过ROS-p65-BTG2信号轴调控上皮-间质转化（EMT），增强HCC细胞的迁移和侵袭能力。

靶向SRXN1的治疗策略

鉴于SRXN1在癌症中的促生存作用，开发其小分子抑制剂成为诱人的策略。J14及其衍生物LMT-328是代表性的SRXN1抑制剂，它们竞争性结合SRXN1的ATP结合位点，抑制其酶活，导致癌细胞內ROS累积，诱发氧化损伤和细胞凋亡。值得注意的是，J14对SRXN1高表达的癌细胞具有选择性毒性，并能与索拉非尼等药物协同增效。然而，SRXN1在正常组织和某些病理状态下具有保护作用，因此，未来治疗策略需要精准区分：在氧化应激相关疾病中增强SRXN1活性，而在SRXN1过表达驱动的癌症中则需有效抑制其功能。

结论与展望

SRXN1作为氧化还原稳态的核心调节因子，其功能具有显著的背景依赖性。未来研究需要进一步阐明SRXN1在不同组织、细胞和疾病阶段的具体作用，并系统鉴定其底物蛋白谱。将SRXN1作为疾病诊断和预后的生物标志物也极具潜力。此外，SRXN1对免疫反应（特别是巨噬细胞极化）的潜在调控作用，是连接氧化还原生物学与癌症免疫治疗的新兴交叉点，值得深入探索。尽管将SRXN1靶向治疗转化为临床应用仍面临选择性、递送系统和耐药性等挑战，但通过开发高选择性调节剂和优化靶向策略，靶向SRXN1无疑为治疗多种氧化应激相关疾病，特别是肝脏疾病，开辟了充满希望的新途径。