靶向RamR抑制外排泵机制：结构导向发现克服鼠伤寒沙门氏菌多药耐药性的新型抑制剂

《Folia Microbiologica》：Structure-guided discovery and validation of a potent RamR inhibitor targeting efflux-mediated multidrug resistance in Salmonella typhimurium

本研究针对多药耐药鼠伤寒沙门氏菌外排泵系统AcrAB-TolC的转录抑制因子RamR，通过计算筛选、分子动力学模拟和机器学习模型，发现化合物144095451具有强结合亲和力（Ka=5.43×106 M?1）和抗菌效果（MIC=121.65±0.5 μg/mL），为逆转耐药性提供新策略。

　　

面对多药耐药（Multidrug-Resistant, MDR）鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）带来的全球健康威胁，科学家们将目光投向了AcrAB-TolC外排泵系统的关键转录抑制因子RamR。通过结构导向的药物发现策略，研究团队对结构多样性化合物库进行计算机筛选，最终锁定四种候选化合物（144095451、17515455、26648946和26648774）进行深入分析。研究结合再对接、分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟、结合自由能计算和自由能景观分析，并采用密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）解析分子的电子特性。为提高抑制效力（pIC₅₀）预测精度，团队开发了机器学习回归模型，其中ExtraTrees算法表现卓越（R²=0.975）。综合计算与模型预测，化合物144095451被确定为最具潜力的RamR抑制剂。等温滴定量热法（Isothermal Titration Calorimetry, ITC）实验证实其强结合能力（Ka=5.43×10⁶ M^?1，ΔH=?53.18 kcal/mol，化学计量数n=1.74）。该化合物对鼠伤寒沙门氏菌显示出显著抗菌活性，最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）为121.65±0.5 μg/mL，抑菌圈直径达18.54±0.76 mm。这项研究凸显了计算筛选、结构动力学、机器学习预测与实验验证相结合的策略在对抗多药耐药病原体中的巨大潜力。