miR-122缺失通过调控BORIS表达促进三阴性乳腺癌新辅助化疗后细胞迁移与不良预后

《Clinical and Translational Oncology》：Loss of miR-122 promotes cell migration and poor prognosis in triple-negative breast cancer treated by neoadjuvant chemotherapy

本研究聚焦三阴性乳腺癌(TNBC)新辅助化疗(NAC)后易复发的临床难题，探讨了肿瘤抑制因子miR-122的分子机制。研究人员通过生物信息学分析和体外实验验证，发现miR-122低表达与TNBC患者快速复发显著相关，并鉴定出BORIS(CTCFL)是其直接靶点。机制上，miR-122缺失通过解除对BORIS的抑制，激活与细胞分化、细胞骨架重组相关的转移相关转录组程序，最终促进肿瘤细胞迁移。该研究首次揭示了miR-122-BORIS轴在TNBC化疗耐药中的调控作用，为改善TNBC预后提供了新的潜在生物标志物和治疗靶点。

　　

在乳腺癌的凶险亚型——三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗战场上，新辅助化疗(NAC)是标准疗法，但高达半数患者面临化疗耐药和早期复发的残酷现实。这背后，癌细胞如何获得迁移和扩散的能力，是决定患者生死存亡的关键科学问题。肿瘤抑制因子microRNA-122(miR-122)在肝癌等多种癌症中被证实能影响化疗反应，然而，它在TNBC这个特定情境中扮演的角色却扑朔迷离，既有研究指其为“抑癌卫士”，也有证据显示它可能是“癌变帮凶”。为了解开这个谜团，并探寻改善TNBC患者预后的新策略，Mauricio Flores-Fortis等研究人员在《Clinical and Translational Oncology》上发表了他们的最新发现。

研究人员综合运用了生物信息学分析和体外实验验证两大策略。他们首先从TCGA和KM-plotter数据库获取了105例接受NAC的TNBC患者临床数据及miRNA/mRNA表达谱，进行生存分析、差异表达基因(DEGs)筛选和加权基因共表达网络分析(WGCNA)。在实验层面，他们以MDA-MB-231及其放射性耐药亚系(MDA-MB-231RR)为模型，通过转染miR-122模拟物(mimic)和抑制剂(antagomiR)调控miR-122表达，并利用RT-qPCR、蛋白质印迹、细胞活力(MTT法)、划痕愈合和Transwell实验等技术，验证miR-122对细胞迁移及其靶基因BORIS的调控功能。

miR-122是TNBC患者化疗后预后的预测因子

研究团队发现，常用化疗药物（多柔比星、环磷酰胺、多西他赛）处理TNBC细胞后，miR-122表达下调，而顺铂则使其上调。对临床数据的分析显示，miR-122低表达的TNBC患者无复发生存期(RFS)显著缩短，但其表达水平与病理完全缓解(pCR)无关。这表明miR-122的缺失主要关联于长期复发风险，而非初始化疗敏感性。

miR-122缺失相关的转录组特征富集于迁移与分化通路

通过比较miR-122低表达与高表达的TNBC肿瘤样本，研究者鉴定出3769个差异表达基因。WGCNA分析进一步揭示了一个包含397个基因的“蓝色模块”，其表达与miR-122低表达表型显著正相关。功能富集分析表明，这些基因高度富集于细胞分化、细胞通讯、细胞骨架组织等生物学过程。该模块中的核心枢纽基因（如TNNC1, ACTN2等）多与肌动蛋白细胞骨架和收缩功能相关。体外功能实验证实，过表达miR-122能显著抑制MDA-MB-231细胞的迁移能力。

蓝色模块基因表达与晚期疾病和不良预后相关

对蓝色模块基因集的深入分析发现，其整体表达活性在III期TNBC肿瘤中更高，并且高表达该模块的患者总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)更差。这强化了miR-122缺失所激活的特定转录程序与TNBC进展和不良预后的紧密关联。

BORIS被鉴定为miR-122的直接靶标

生物信息学预测从蓝色模块中筛选出26个miR-122的潜在靶基因。其中，癌症-睾丸抗原BORIS(Brother Of the Regulator of Imprinted Sites, 由CTCFL基因编码)因其在染色质重塑和肿瘤进展中的已知作用而备受关注。研究发现，在内源性miR-122表达较高的MDA-MB-231RR细胞中，BORIS的mRNA和蛋白水平较低，反之亦然，提示二者存在负相关。功能获得和功能缺失实验最终证实，miR-122能够直接在转录后水平负调控BORIS的表达。

BORIS过表达与侵袭性转录组特征相关

在同时存在miR-122低表达和BORIS高表达的TNBC肿瘤中，研究者发现了632个差异表达基因，这些基因同样富集于细胞分化、通讯、细胞骨架和胞外基质等与侵袭迁移相关的通路。其中100个基因是miR-122低表达表型和miR-122低表达/BORIS高表达表型所共享的，提示BORIS可能是介导miR-122缺失所引发促转移转录重编程的关键下游效应因子。

本研究得出结论：在TNBC中，肿瘤抑制因子miR-122的缺失是患者接受新辅助化疗后早期复发的一个强有力的预测因子。其分子机制在于，miR-122的缺失解除了对转录调节因子BORIS的抑制，进而驱动了一个与细胞分化、细胞骨架重组和细胞迁移相关的基因表达程序，最终促进了肿瘤的侵袭性表型。该研究首次揭示了miR-122-BORIS调控轴在TNBC化疗反应中的作用，并首次报道了BORIS受到microRNA的调控。这一发现不仅深化了对TNBC化疗耐药和复发机制的理解，也为开发针对miR-122或BORIS的新的预后标志物和联合治疗策略提供了重要的理论依据。然而，研究的局限性，如缺乏前瞻性临床队列验证、BORIS具体亚型的鉴定以及更直接的靶点验证实验（如荧光素酶报告基因实验）等，仍是未来需要进一步探索的方向。