新型放射性杂交PET示踪剂rhTATE2.5：靶向SST2神经内分泌肿瘤的分子成像突破

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Novel radiohybrid PET-Tracers for SST2-targeted imaging of neuroendocrine tumors

本刊推荐一项针对神经内分泌肿瘤（NETs）诊断瓶颈的创新研究。为解决传统68Ga标记示踪剂的局限性，研究团队开发了新型放射性杂交（rh）SST2靶向示踪剂。通过将DOTA作为桥接单元整合至TATE肽，实现18F/68Ga双核素标记，并引入亲水性三肽修饰优化药代动力学。实验表明[18F][natGa]rhTATE2.5较临床金标准[18F]SiTATE具有更低肝胆清除率和更高肿瘤/本底比值，其自动化GMP级生产工艺为临床转化提供技术支持。

　　

在精准医疗时代，神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Tumors, NETs）的诊疗仍面临巨大挑战。这类罕见肿瘤（仅占所有癌症的0.49%）常过度表达生长抑素受体2型（Somatostatin receptor subtype 2, SST₂），这为靶向诊疗提供了理想靶点。目前临床主要依赖⁶⁸Ga标记的DOTA-TATE（NETSpot?）进行PET成像，尽管¹⁸F具有更优的物理特性（半衰期109.7分钟，β⁺分支比96.7%，能量0.63 MeV），能提供更高图像分辨率，但复杂的¹⁸F标记工艺限制了其广泛应用。

传统¹⁸F标记方法如[¹⁸F]氟丙酰化、肟连接反应等需多步合成，而新型单步标记策略如Al¹⁸F₂⁺-NOTA复合、硅氟受体（SiFA）技术等虽有所突破，但仍缺乏兼具灵活标记方案与优化药代动力学的理想示踪剂。放射性杂交（radiohybrid, rh）概念的成功应用为这一困境带来转机——该技术通过在同一分子中整合DOTA螯合剂与SiFA基团，可实现¹⁸F（诊断）与¹⁷⁷Lu（治疗）的协同标记，但如何将该策略适配于SST₂靶向的TATE肽仍待探索。

发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》的最新研究给出了创新解决方案。研究团队设计了一系列新型放射性杂交TATE衍生物（rhTATE），首次将DOTA作为桥接单元整合至TATE靶向模块与SiFAlin基团之间，并通过N端亲水性三肽修饰系统优化药代动力学特性。该研究不仅证实了[¹⁸F][^natGa]rhTATE2.5相较于临床基准[¹⁸F]SiTATE的优越性能，更建立了自动化GMP兼容生产工艺，为神经内分泌肿瘤的精准诊疗提供新利器。

研究方法核心包括：采用固相肽合成（SPPS）构建TATE靶向模序，通过DOTA(tBu)₂偶联与SiFAlin修饰完成放射性杂交分子构建；使用人SST₂-CHO细胞进行竞争性结合试验（IC₅₀测定），AR42J细胞评估内化效率；通过CD1 nu/nu小鼠AR42J异种移植模型开展体内分布与μPET/CT成像研究，并采用octreotide阻断实验验证SST₂特异性。

第一代配体验证桥接可行性

研究首先合成两种第一代rhTATE衍生物（rhTATE1/2），分别采用D-Dap与D-Lys作为连接单元。

体外实验显示二者均具高SST₂亲和力（IC₅₀：5.6-5.7 nM），但脂溶性过高（LogD_pH=7.4≈-1.1），限制其进一步体内应用。

第二代配体优化药代动力学

基于rhTATE2骨架，团队引入D-Dap分支单元以同步容纳SiFAlin基团与亲水性三肽修饰剂，构建五种第二代衍生物（rhTATE2.1-2.5）。

关键发现包括：所有二代化合物亲和力提升至2.6-3.7 nM，脂溶性显著改善（LogD_pH=7.4降至-2.30至-2.12）；内化效率达[¹²⁵I]TOC的357%-841%；人血清白蛋白（HSA）结合率呈现梯度差异（84.8%-98.8%）。其中[¹⁸F][^natGa]rhTATE2.2（含D-Cit-D-Cit-D-Cit）与[¹⁸F][^natGa]rhTATE2.5（含D-Glu-D-Glu-D-Glu）因平衡性能被选入体内研究。

体内性能验证优越特性

生物分布研究揭示重要规律：

带正电荷的[¹⁸F][^natGa]rhTATE2.2（净电荷+1）虽肿瘤摄取最高（27.9±4.8%ID/g），但肾脏积累显著（32.6±3.5%ID/g）；而带负电荷的[¹⁸F][^natGa]rhTATE2.5（净电荷-1）通过降低HSA结合实现更快血液清除，肝胆排泄显著减少，肿瘤/本底比值全面优于[¹⁸F]SiTATE。

μPET/CT成像进一步证实[^natF][⁶⁸Ga]rhTATE2.5的SST₂特异性——octreotide共注射组肿瘤信号完全阻断。

稳定性与生产工艺保障转化

体外稳定性实验表明[^natF][⁶⁸Ga]rhTATE2.5在PBS、人血清及小鼠肝提取物中60分钟内保持稳定。自动化GMP级¹⁸F标记工艺以62.2%放化产率（衰减校正）获得>99.5%放射化学纯度，DMSO残留量（0.058 mg/ml）符合药典标准，为临床转化奠定基础。

本研究通过创新性桥接设计成功实现SST₂靶向放射性杂交示踪剂的性能突破。关键发现表明：连接体几何构型与N端修饰共同决定配体性能——D-Dap分支单元虽轻微增加脂溶性，但为多功能化提供结构基础；净电荷分布通过影响肾脏积累与组织渗透性间接调控肿瘤摄取；而内化效率与亲和力的协同作用最终决定靶向效率。尤为重要的是，[¹⁸F][^natGa]rhTATE2.5通过精准平衡亲水性（LogD=-2.12）与靶向能力，在保持高肿瘤摄取（18.6±6.2%ID/g）的同时显著降低肝脏本底，对NET肝转移监测具有重要临床价值。

该研究的双重意义在于：方法论上，首次证实trans-DOTA桥接策略在SST₂靶向配体设计的可行性，为同类研究提供新范式；临床应用层面，rhTATE2.5的核素灵活性有效解决¹⁸F与⁶⁸Ga的临床供给矛盾，其优化药代动力学特性有望推动神经内分泌肿瘤诊疗进入双核素协同新时代。随着自动化生产工艺的完善，这项技术或将重新定义SST₂靶向PET成像的黄金标准。