脂蛋白脂肪酶基因Cys291Phe罕见变异导致同胞慢性肝病：一种新型致病机制

《Indian Journal of Pediatrics》：A Rare Variant (p. Cys291Phe) in Lipoprotein Lipase Gene Presenting as Chronic Liver Disease in Two Siblings

本刊推荐：为解决脂蛋白脂肪酶（LPL）缺陷罕见病非典型临床表现的识别难题，研究人员开展了一项关于LPL基因新发致病性变异c.872G>T（p.Cys291Phe）的病例研究。结果首次揭示该纯合错义变异可表现为慢性肝病（CLD）及门脉高压，突破了LPL缺陷传统认知。其意义在于为不明原因儿童肝病提供了新的遗传诊断思路，并证实低脂饮食干预可有效改善代谢指标。

　　

在儿科遗传代谢病领域，脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase, LPL）缺陷症一直被视为典型的高甘油三酯血症和急性胰腺炎的病因。然而，医学认知的边界正被不断涌现的临床罕见案例所拓宽。当一名6岁女童以慢性肝病、门脉高压的危重姿态就诊，而常规病因筛查悉数阴性时，临床医生面临的不仅是一个诊断难题，更可能是一次对既定疾病谱系的挑战。正是这种不寻常的临床表现，促使印度贾瓦哈拉尔研究生医学教育与研究学院的儿科团队展开深入探索，其研究成果发表于《Indian Journal of Pediatrics》，揭示了一种由LPL基因新发致病性变异所导致的、此前未被认识的疾病表现形式。

本研究主要基于对两名同胞姐妹的深入临床观察与实验室分析。关键技术方法包括：1）对先证者及其妹妹进行全面的临床评估与慢性肝病病因排查；2）利用生化检测发现并确认严重的高甘油三酯血症；3）通过遗传学分析（基因测序）对LPL基因进行靶向检测，以识别致病性变异。

临床 presentation 与初步检查

研究团队首先详细记录了一名6岁女童（先证者）的病史。作为第二胎，出生于二级近亲结婚家庭，她因进行性腹胀和黄疸2年就诊。其个人史中婴儿期曾发生需要手术的肛周脓肿，家族史中则有母亲两次自然流产和一次原因不明的新生儿猝死。体格检查揭示了慢性营养不良、贫血、黄疸、脂血症性视网膜改变、巨肝脾肿大、脐周静脉曲张（caput medusae）和大量腹水。实验室检查显示全血细胞减少和严重肝功能障碍（总胆红素3.6 mg/dL，直接胆红素1.8 mg/dL，AST 1632 U/L，ALT 1458 U/L）。对慢性肝病（Chronic Liver Disease, CLD）的常规病因学检查，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎抗体（Anti-HCV）、自身免疫性肝炎和威尔逊病，结果均为阴性。一个关键的偶然发现是患者的血液样本呈现脂浊，后续血脂分析显示空腹甘油三酯（Triglycerides, TG）极度升高至1568 mg/dL，总胆固醇（Total Cholesterol, TC）为242 mg/dL，而低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）水平正常。

影像学与内镜检查

为了评估肝脏形态和门脉系统，研究人员进行了腹部超声和计算机断层扫描（CT）。影像学结果明确显示了慢性肝病和门脉高压的特征。进一步的胃镜检查证实了食管静脉曲张的存在。这些发现共同指向了失代偿期肝病伴门脉高压的诊断。

遗传学分析

鉴于常规病因排查阴性且伴有显著的高甘油三酯血症，研究团队将方向转向遗传性代谢病。他们对先证者进行了脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的遗传分析。结果揭示了一个致病性的纯合错义变异：c.872G>T，导致蛋白质第291位半胱氨酸被苯丙氨酸取代（p.Cys291Phe）。该变异位于LPL基因的第6号外显子，从而确诊了LPL缺陷症。先证者随即接受了低脂饮食、β-受体阻滞剂（用于降低门脉压力）和多种维生素补充剂的治疗。在为期2年的随访中，患儿情况稳定，血脂谱显著改善（甘油三酯降至386 mg/dL，总胆固醇降至75 mg/dL），肝功能指标保持稳定。

同胞的发现

由于LPL缺陷是常染色体隐性遗传病，研究团队对先证者3岁的妹妹进行了针对性检查。尽管妹妹无明显症状，但检查发现其有轻度肝脾肿大。实验室检查同样提示异常：空腹甘油三酯升高至968 mg/dL，肝功能轻度异常（总胆红素2.1 mg/dL，直接胆红素1.1 mg/dL，AST 232 U/L，ALT 258 U/L）。肝脏超声及门静脉多普勒检查显示了早期慢性肝病的相似特征。针对性的基因分析确认了妹妹携带与先证者相同的LPL基因纯合c.872G>T (p.Cys291Phe)变异。

研究结论与意义

本病例研究得出了几项重要结论。首先，它首次报道了由LPL基因特定致病性变异（p.Cys291Phe）引起的慢性肝病和门脉高压表型，极大地扩展了LPL缺陷症的临床疾病谱。其次，研究证实了p.Cys291Phe是一个新的致病性变异，尽管其所在的外显子6是LPL基因常见的突变热点区域。此外，研究强调了在不明原因的儿童慢性肝病，尤其伴有高甘油三酯血症时，应考虑LPL缺陷等遗传性代谢病的可能性。

这项研究的深刻意义在于多个层面。在临床诊断上，它为儿科医生提供了一个新的诊断思路，避免了对不明原因肝病的误诊和漏诊。在治疗方面，案例表明即使出现了严重的肝病并发症，通过严格的饮食干预（低脂饮食）仍能有效控制代谢紊乱，改善预后，这为治疗提供了明确的方向。在遗传咨询上，发现同胞患病凸显了对先证者家庭成员进行筛查和遗传咨询的重要性，有助于早期发现和干预无症状的携带者。最后，该研究提出了一个尚未解答的科学问题：LPL缺陷究竟通过何种分子机制导致肝细胞损伤和纤维化？是极度升高的甘油三酯或其代谢产物直接毒性作用，还是继发的脂肪肝和氧化应激所致？这为未来的基础研究指明了方向。

总之，这项研究通过细致的临床观察和科学的论证，揭示了一种罕见遗传病前所未有的临床表现，不仅丰富了医学知识库，更对改善患儿临床实践具有直接的指导价值。它提醒医学界，对于临床表现超出常规的病例，保持敏锐的洞察力和深入的探索精神，往往是推动医学进步的关键。