恩格列净对比西格列汀对2型糖尿病患者肾功能影响：基于电子病历的目标试验模拟研究

《International Journal of Clinical Pharmacy》：The effect of empagliflozin on renal outcomes compared to sitagliptin with type 2 diabetes: target trial emulation using electronic medical records

本刊推荐：为解决SGLT2抑制剂在真实世界亚洲人群中的肾脏保护效应证据不足问题，研究人员开展了一项基于韩国三级医院电子病历的目标试验模拟研究。结果显示，与西格列汀相比，恩格列净可显著延缓eGFR下降速率（p<0.05），降低血清尿酸水平（p<0.05），并呈现复合肾脏结局风险降低趋势（HR 0.78）。该研究为2型糖尿病患者的肾脏保护策略提供了真实世界证据。

　　

当2型糖尿病（T2D）的浪潮席卷全球，其最令人担忧的并发症之一——糖尿病肾病，正悄然成为终末期肾脏病的主要推手。在这一背景下，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的出现为糖尿病患者带来了新的希望。这类药物通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄，从而降低血糖。恩格列净（empagliflozin）作为SGLT2抑制剂的代表，已在多项随机对照试验（RCT）中展现出对心血管和肾脏的保护作用。然而，这些研究多聚焦于高风险人群，且在严格控制的试验环境下进行，其结论能否直接推广到日常临床实践，尤其是在亚洲人群中的效果如何，仍是一个待解的谜题。另一方面，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂如西格列汀（sitagliptin）是临床常用的二线降糖药，常被用作SGLT2抑制剂疗效比较的参照。在韩国，恩格列净于2016年获批上市后，其处方量逐年上升，但上市后监测也报告了极少数急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）案例，提示我们需要更全面、更长期地评估其肾脏安全性。理想的研究应当像一场精心设计的随机试验，能够最大限度地控制偏倚，给出可靠的答案。但大规模随机试验成本高昂、耗时漫长。此时，“目标试验模拟”（Target Trial Emulation, TTE）这一新兴方法学为观察性研究带来了曙光。它通过构建并模拟一个假设的随机试验方案，利用真实世界数据（如电子病历）来近似随机试验的条件，从而得到更接近因果关系的推断。尽管该方法已在多国应用于恩格列净的研究，但在韩国尚属探索阶段。正是为了填补这一空白，由Min Ju Kang、Hyun Kyung Lee等研究人员组成团队，在《International Journal of Clinical Pharmacy》上发表了他们的最新成果。他们利用韩国首尔国立大学医院2018年至2019年的电子病历（EMR）数据，巧妙地将TTE框架应用于比较恩格列净与西格列汀对T2D患者肾功能的影响，旨在为临床决策提供更贴近真实场景的证据。

研究人员为开展此项研究，主要应用了几个关键技术方法。首先，他们采用了目标试验模拟（TTE）框架下的新用药者设计，并设定西格列汀作为主动对照组，以模拟随机对照试验的环境，减少观察性研究中常见的混杂偏倚、 immortal time bias 和选择偏倚。研究数据来源于韩国一家三级医院的电子病历（EMR）和临床数据仓库。研究人群为2018年7月至2019年12月期间新使用恩格列净或西格列汀的2型糖尿病（T2D）成年患者（样本队列来源），并通过严格的纳入和排除标准筛选出最终分析对象。其次，他们运用了倾向评分匹配（PSM）这一统计技术来处理组间基线差异。利用逻辑回归模型计算倾向评分，并按照1:1的比例进行匹配，使恩格列净组和西格列汀组各219名患者在年龄、性别、糖尿病严重程度、合并用药等基线特征上达到平衡（标准化差异<0.1）。最后，在数据分析阶段，针对连续型结局指标（如 eGFR 的变化），采用了线性混合效应模型（Linear Mixed Model）来解释个体内重复测量数据的相关性；对于分类结局指标（如急性肾损伤等复合事件），则使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）。主要分析采用改良的意向性治疗（modified intention-to-treat）分析，随访期最长为13个月，并进行了按治疗（as-treated）分析的敏感性检验以验证结果的稳健性。

效果对肾功能的影响

通过线性混合模型分析实验室参数随时间的变化，研究人员发现恩格列净相较于西格列汀展现出对肾脏功能的显著影响。最关键的发现是，恩格列净与估算肾小球滤过率（eGFR）的下降速度减缓相关，其效应大小取决于用药持续时间（β估计值 0.00013；95% CI, 0.00003-0.00023；p<0.05），这提示了恩格列净潜在的肾脏保护作用。在电解质方面，与西格列汀相比，恩格列净组随着用药时间的延长，血清磷水平从基线变化的速率显著增加（p<0.05）。相反，血清尿酸水平从基线变化的速率在恩格列净组则显著降低（p<0.05）。在血压方面，恩格列净组仅舒张压相较于西格列汀组出现显著降低，且此效应与用药持续时间无关。其他参数如收缩压、血细胞比容、钠、钾、钙等的变化在两组间无显著差异。

肾脏相关不良事件的风险

在次要结局方面，研究人员评估了各类肾脏相关不良事件的风险。恩格列净组与西格列汀组在复合肾脏不良结局（包括急性肾损伤（AKI）、蛋白尿/白蛋白尿、终末期肾脏病、eGFR较基线下降≥30%）的发生风险上，未观察到统计学显著差异（HR 0.78；95% CI, 0.50-1.22）。当分别考察各个组成部分时，恩格列净组在AKI、蛋白尿/白蛋白尿以及eGFR下降≥30%的风险上也呈现出降低的趋势，但均未达到统计学显著性。研究期间，两组均未出现终末期肾脏病病例。此外，恩格列净组发生体重减轻（HR 2.95； 95% CI, 2.01-4.33）和尿频（HR 4.05； 95% CI, 1.14-14.34）的风险显著高于西格列汀组。抗高血压药物减量的风险在两组间无显著差异。

敏感性分析

为了检验主要分析结果的稳健性，研究人员进行了敏感性分析，采用按治疗（as-treated）分析的方法，即在首次连续用药结束后给予30天的宽限期后即停止随访。敏感性分析的结果与主要分析基本一致。在线性混合模型中，除舒张压的差异变得不显著外，其他主要发现均保持稳健。此外，在敏感性分析中，新发现恩格列净组相较于西格列汀组，血细胞比容有显著增加。对于次要结局的敏感性分析结果与主要分析结果一致，进一步支持了研究发现的可靠性。

本研究通过模拟目标试验，利用韩国真实世界的电子病历数据，比较了恩格列净与西格列汀对2型糖尿病患者肾功能的影响。研究结论指出，恩格列净显示出延缓eGFR下降的潜在肾脏保护作用，这与先前随机对照试验在高风险人群中的发现相一致，并将此结论扩展至更广泛的2型糖尿病人群。尽管复合肾脏结局风险降低未达统计学显著性，但其趋势（HR 0.78）仍具临床提示意义。值得注意的是，恩格列净的使用与血清磷水平的显著升高相关，这一发现与SGLT2抑制剂的类药物作用机制相符，即可能通过影响钠-磷协同转运而增加磷的重吸收。由于高磷血症与骨折和肾脏并发症风险相关，因此对长期使用恩格列净的患者进行血清磷水平监测是审慎的做法。同时，恩格列净在降低血清尿酸、促进体重减轻（可能与体脂减少有关而非体液丢失）和增加尿频方面的益处也得到了证实，这些效应可能共同贡献于其长期的代谢和肾脏保护效益。研究的重要价值在于首次在韩国应用目标试验模拟方法评估恩格列净的肾脏效应，通过严谨的设计减少了观察性研究固有的偏倚，增强了结果的可靠性。然而，研究也存在一些局限性，包括单中心设计可能导致的潜在选择偏倚、相对较短的随访时间（尽管13个月足以观察eGFR的急性下降和恢复）、样本量限制了对低发生率事件（如复合肾脏结局）的检测效能，以及结果主要适用于韩国人群的普遍性问题。尽管如此，这项研究为恩格列净在真实世界临床实践，特别是对亚洲2型糖尿病患者肾脏并发症管理中的优势提供了有价值的证据，提示对于有肾脏风险的患者，恩格列净可能是比西格列汀更优的选择，但同时强调了长期监测血清磷水平的必要性。这些发现为临床药学实践中的安全用药和患者管理提供了切实的见解。