综述：白色念珠菌、免疫细胞与癌症进展的三重作用：驱动肿瘤发生的复杂相互作用

《Medical Oncology》：The trio of Candida albicans, immune cells, and cancer progression: a complex interplay driving tumorigenesis

本综述深入探讨了白色念珠菌（C. albicans）作为机会性病原体，在免疫细胞参与下，通过慢性炎症、免疫调节、影响肿瘤微环境（TME）及生物被膜形成等机制，复杂驱动肿瘤发生与进展的关联，为开发靶向该三重作用的癌症治疗新策略指明了方向。

　　

Abstract

白色念珠菌（C. albicans）是一种机会性病原体，在健康人群中作为共生菌存在，但在免疫缺陷个体中会转变为病原体。除了引起继发感染，当前研究清楚地表明其与癌症进展之间存在复杂且令人担忧的关联。然而，这种关联背后的相互作用机制仍属未知。本文探讨了宿主免疫反应、白色念珠菌和癌症进展之间的三重关联。我们指出了现有知识的空白，特别是白色念珠菌促进肿瘤发生和进展的机制研究不足。关键领域包括慢性炎症、对肿瘤微环境的影响、免疫调节和生物被膜形成。此外，本综述揭示了新的见解，可指明必要的未来研究方向，特别是开发针对此三重作用的疗法以改善癌症管理。

引言：从共生到促癌的转变

白色念珠菌（C. albicans）是人类微生物组中的常见真菌成员，通常以无害的共生形式存在于口腔、胃肠道和生殖道等粘膜表面。然而，在宿主免疫系统功能受损的情况下，例如在接受化疗、免疫抑制治疗或患有艾滋病的患者中，这种真菌会过度生长并引发从浅表感染到危及生命的全身性念珠菌病等一系列疾病。近年来，越来越多的证据表明，白色念珠菌的病理作用可能超越了传统的感染范畴，与癌症的发生和发展产生了令人关注的交集。这种关联的核心在于一个复杂的“三重奏”：白色念珠菌本身、宿主的免疫细胞以及正在演进的肿瘤。理解这三者之间的相互作用，对于揭示新的致癌机制和开发创新的治疗策略至关重要。

慢性炎症：连接真菌感染与肿瘤的桥梁

慢性炎症被广泛认为是肿瘤发生和发展的关键驱动因素。白色念珠菌感染能够引发持续性的炎症反应。当真菌侵入组织，会被宿主的免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）通过模式识别受体（例如Toll样受体TLR2和TLR4）识别。这种识别触发了促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的释放。如果感染无法被彻底清除，这种炎症状态就会转为慢性。持续的炎症环境会导致活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的过量产生，这些分子可能直接损伤宿主细胞的DNA，诱发基因突变。同时，丰富的细胞因子和生长因子为周围上皮细胞的增殖提供了持续的刺激信号，增加了细胞分裂过程中DNA复制错误和恶性转化的风险。因此，由白色念珠菌建立的慢性炎症微环境，为肿瘤的启动和早期发展提供了肥沃的“土壤”。

免疫调节：劫持宿主的防御系统

白色念珠菌不仅触发炎症，还进化出复杂的机制来调节和逃避免疫系统的攻击。这种免疫调节作用对肿瘤进展产生了间接但深远的影响。例如，白色念珠菌可以影响髓源性抑制细胞（MDSC^s）和调节性T细胞（T_reg）等免疫抑制性细胞群体的分化和功能。这些细胞在肿瘤微环境中大量存在，通过抑制能识别和杀伤肿瘤细胞的效应T细胞（如CD8⁺ T细胞）的功能，帮助肿瘤实现免疫逃逸。此外，白色念珠菌的某些形态（如菌丝体）可以表达类似于程序性死亡配体1（PD-L1）的分子，这可能直接干扰T细胞的活性。通过将免疫反应向抑制性表型倾斜，白色念珠菌有效地削弱了机体抗肿瘤免疫监视的能力，为肿瘤细胞的存活和扩增创造了有利条件。

肿瘤微环境（TME）的重塑

肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管和各种信号分子组成的复杂生态系统。白色念珠菌能够主动地重塑这一环境以利于其生存，而这一过程同时促进了肿瘤的进展。真菌在缺氧和酸性条件下生长良好，这些条件正是许多实体瘤核心区域的典型特征。白色念珠菌的存在可以进一步加剧肿瘤内部的缺氧状态，从而诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达上调。HIF-1α通路激活后，会促进血管生成（形成新的血管为肿瘤供血）并增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。另一方面，白色念珠菌分泌的酶，如天冬氨酸蛋白酶（SAP_s）和磷脂酶，可以降解细胞外基质（ECM），为肿瘤细胞的局部浸润和扩散开辟道路。

生物被膜：一种保护性的促癌巢穴

白色念珠菌的一个重要毒力因子是其形成生物被膜的能力。生物被膜是附着于生物或非生物表面的真菌细胞群落，被自身分泌的细胞外聚合物（主要是多糖、蛋白质和核酸）所包裹。在医疗场景中，这种生物被膜常在植入物（如导管、假体）表面形成。生物被膜结构为内部的念珠菌提供了强大的物理和化学保护，使其能够抵抗抗真菌药物和宿主免疫细胞的攻击。更为关键的是，生物被膜本身就是一个持续的炎症和免疫调节刺激源。它不断招募免疫细胞并引发炎症反应，但同时又能逃避免疫清除，从而在局部维持一种慢性的、促肿瘤的状态。对于与植入物相关的癌症，白色念珠菌生物被膜的作用可能尤为显著。

未来方向与治疗展望

对白色念珠菌、免疫细胞和癌症进展之间三重相互作用的认识，开辟了癌症预防和治疗的新视角。未来的研究需要更精确地阐明其分子机制，例如确定特定的真菌分子模式（PAMP_s）或毒力因子是如何与宿主受体相互作用并触发下游信号通路（如NF-κB、STAT3）的。在治疗策略上，可以考虑以下几个方面：首先，对于特定高风险人群（如长期免疫抑制者），积极管理和预防白色念珠菌感染可能具有防癌意义。其次，开发能够特异性破坏白色念珠菌促癌作用（如其生物被膜形成能力或特定免疫调节分子）而不完全清除共生菌群的疗法。最后，将抗真菌治疗与现有的癌症免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）相结合，可能产生协同效应，通过改变肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫力。

结论

综上所述，白色念珠菌不再仅仅被视为一个机会性感染源。证据表明，它可以通过诱导慢性炎症、进行免疫调节、重塑肿瘤微环境以及形成顽固的生物被膜等多种机制，主动参与到癌症发生和发展的复杂网络中。将白色念珠菌纳入癌症生物学的研究框架，为我们理解肿瘤发生提供了新的维度。针对这一“真菌-免疫-癌症”轴心的深入探索和干预，有望为癌症的预防和管理带来新的突破。