新生儿B族链球菌疾病血清学保护阈值研究：揭示早发与晚发病例的抗体浓度差异

《Nature Communications》：A US case-control study to estimate infant group B streptococcal disease serological thresholds of risk-reduction

本研究针对母源性GBS疫苗研发缺乏免疫学终点标准的问题，通过多州病例对照研究首次系统量化了新生儿血清型特异性抗荚膜多糖IgG浓度与疾病风险的关联。结果显示早发型疾病(EOD)的80%保护阈值(0.52-2.49 mcg/mL)显著高于晚发型疾病(LOD)(0.02-0.14 mcg/mL)，且存在明显血清型差异，为基于CPS的母源性GBS疫苗III期试验提供了关键血清学依据。

　　

在全球新生儿健康领域，B族链球菌(Group B Streptococcus, GBS)始终是笼罩在新生儿监护室上空的阴云。这种病原体每年导致全球约40万例侵袭性疾病，造成超过9万例婴儿死亡，更令人痛心的是还有3.7万婴儿因此留下长期神经发育后遗症。尽管通过产时抗生素预防(Intrapartum Antibiotic Prophylaxis, IAP)策略在一定程度上控制了早发型疾病(Early-Onset Disease, EOD)，但这种措施对晚发型疾病(Late-Onset Disease, LOD)几乎无效，且在资源有限地区难以普及。

随着母源性GBS疫苗候选产品进入II期临床试验阶段，科学界面临着一个关键挑战：如何确定可靠的免疫学终点来支持疫苗审批？传统的以疾病终点为指标的III期试验需要极大样本量，实施难度高。此前的研究虽已提示新生儿抗体浓度与GBS疾病风险存在关联，但受限于样本量不足，无法按血清型和发病时间进行分层分析，更未能描绘完整的抗体浓度-疾病风险关系曲线。

为破解这一难题，研究人员开展了迄今为止规模最大的GBS血清流行病学研究，成果发表于《Nature Communications》。该研究巧妙利用美国各州的新生儿筛查项目和疾控中心的主动细菌核心监测系统，纳入了643例GBS感染婴儿（包括268例EOD和375例LOD）以及2801名对照组婴儿，通过检测新生儿干血斑(Dried Blood Spot, DBS)样本中的血清型特异性抗荚膜多糖(Capsular Polysaccharide, CPS)免疫球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG)浓度，构建了精确的风险曲线和保护阈值。

研究团队采用的主要技术方法包括：基于人群的主动细菌核心监测系统(Active Bacterial Core surveillance, ABCs)用于病例识别；6重直接Luminex免疫分析(6-plex direct Luminex immunoassay, dLIA)检测抗CPS IgG抗体；协变量调整logit模型(Covariate Adjusted Logit Model, CALM)进行风险曲线拟合；GASTON联盟标准化 assay 确保检测结果可比性。所有分析均使用来自美国八个监测点的2010-2022年病例和2018-2022年对照的残余新生儿筛查干血斑样本。

研究结果部分呈现了丰富的数据发现：

抗体浓度分布差异显著

通过蜂群图和箱线图直观展示，病例组与对照组的抗体浓度分布在大多数目标血清型和发病时间分层中均存在显著差异。EOD病例中抗体浓度高于检测下限的比例普遍高于LOD病例，如血清型Ia的EOD病例有55%高于定量下限，而LOD病例仅有20%。

风险曲线揭示保护阈值差异

研究人员采用CALM方法生成的风险曲线清晰显示，不同血清型和发病时间的保护阈值存在显著异质性。80%保护阈值范围在EOD为0.52-2.49 mcg/mL，而在LOD仅为0.02-0.14 mcg/mL。血清型II、IV和V的保护阈值明显高于其他血清型。

保护阈值的可视化比较

通过点线图直观对比各血清型在EOD和LOD下的保护阈值，发现EOD所需的抗体浓度显著高于LOD。血清型II的EOD保护阈值最高，达到2.49 mcg/mL，而血清型Ia的LOD保护阈值最低，仅为0.02 mcg/mL。

敏感性分析验证结果稳健性

针对干血斑采集时间、存储时长、IAP使用等潜在影响因素进行的敏感性分析显示，结果曲线与主要分析曲线高度重叠，证明研究结论具有良好稳定性。即使排除2013年之前采集的样本或调整IAP影响因素，保护阈值的基本趋势保持不变。

研究结论部分强调，这项研究为母源性GBS疫苗的免疫学终点设立提供了迄今为止最有力的证据。LOD的低保护阈值可能与其感染途径（如皮肤接触、母乳定植或NICU内医疗相关传播）的细菌暴露强度较低有关，这一发现为预防其他导致晚发型新生儿败血症的细菌病原体带来了希望。

讨论部分深入分析了血清型间保护阈值差异的潜在机制，可能与不同血清型的毒力特征或免疫原性有关。研究人员指出，单一通用阈值可能不适用于所有情况，但针对LOD或特定血清型子集制定统一标准仍是可行方案。研究还强调了GASTON标准化检测方法的重要性，为未来跨研究比较和荟萃分析奠定了基础。

该研究的局限性包括样本存储时间差异、IAP广泛使用可能引入的偏倚，以及美国特定人群的抗体浓度可能与其他地区存在差异。然而，通过多种敏感性分析和统计方法的交叉验证，研究结果展现了较强的可靠性。

这项开创性工作不仅为GBS疫苗研发提供了关键科学依据，更开辟了通过母源免疫预防细菌感染的新途径。随着全球对新生儿健康重视程度的不断提高，此类研究将为降低5岁以下儿童死亡率、实现可持续发展目标作出重要贡献。未来，随着更多来自不同地区的血清流行病学数据积累，我们将能更全面理解抗体介导的保护机制，为全球新生儿筑起更坚实的健康防线。