环境生物热应激与孕前促甲状腺激素异常对早产风险的协同作用：一项全国性队列研究

《Nature Communications》：Ambient biothermal stress, preconceptional thyrotropin abnormalities, and the risk of preterm birth: a nationwide Chinese cohort study

本研究针对气候变暖背景下极端温度事件频发对母婴健康的威胁，基于全国免费孕前检查项目621万余名孕妇队列，首次采用通用热气候指数(UTCI)评估生物热应激，探讨其与孕前促甲状腺激素(TSH)异常对早产(PTB)的联合效应。研究发现妊娠各期（尤其第三孕期）热/冷应激均显著增加PTB风险，且与TSH异常存在协同作用，13.52%的PTB归因于两者共同暴露。成果为气候适应策略和孕前甲状腺管理提供了重要循证依据。

　　

随着全球气候变暖加剧，极端温度事件已成为威胁人类健康的重大环境因素，其中孕妇和胎儿作为脆弱人群尤其值得关注。早产（Preterm Birth, PTB）是导致全球围产儿死亡和长期健康问题的主要原因，尽管医疗水平不断进步，近十年多数国家的早产率却不降反升，暗示着普遍存在且日益恶化的风险因素可能发挥作用。传统研究多基于环境温度评估热暴露，但人体实际感受到的热应激是气温、湿度、风速等多因素综合作用的结果。通用热气候指数（Universal Thermal Climate Index, UTCI）作为一种生物热指标，能更全面反映人体热平衡状态，已被广泛应用于健康风险评估。

与此同时，甲状腺功能作为妊娠期关键调节因子，其异常状态与早产风险密切相关。促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）是反映甲状腺功能的核心指标，孕前TSH异常已被证实可增加不良妊娠结局风险。值得注意的是，甲状腺激素参与机体代谢产热和体温调节，理论上可能影响个体对极端温度的敏感性。然而，生物热应激与TSH异常是否存在协同作用，共同加剧早产风险，至今尚无明确答案。

针对这一科学问题，北京大学公共卫生学院联合国家卫生健康委科学技术研究所等机构在《Nature Communications》发表了全国性队列研究成果。研究团队基于中国国家免费孕前检查项目（National Free Prepregnancy Checkups Project, NFPCP），纳入2014-2020年间31个省2433个县的621.8万名单胎活产孕妇数据，首次系统探讨了生物热应激与孕前TSH异常对早产风险的独立及联合效应。

研究团队采用多项关键技术方法开展分析：通过欧洲中期天气预报中心的ERA5-HEAT再分析数据获取0.25°×0.25°分辨率的UTCI数据，结合孕妇住址信息进行个体化暴露评估；利用酶联免疫吸附试验或电化学发光免疫分析法检测孕前血清TSH水平，采用人群特异性参考范围（正常值：0.37-4.87 mIU/L）进行分类；运用时间依赖性Cox比例风险模型分析暴露与结局的关联，通过相对超危险度比（Relative Excess Risk due to Interaction, RERI）和交互归因比（Attributable Proportion due to Interaction, AP）评估相加交互作用；采用分布滞后非线性模型（Distributed Lag Non-linear Model, DLNM）考察妊娠周别暴露的滞后效应。

研究参与者与环境暴露

研究覆盖中国地理气候多样区域，UTCI水平呈现明显时空差异。妊娠早、中、晚期平均UTCI分别为16.02°C、16.49°C和14.35°C，夏季最高（27.56°C），冬季最低（1.82°C）。早产发生率为9.63%，其中中度早产（32-36周）占7.21%，极度早产（20-27周）占0.95%。

生物热应激暴露与早产的关联

研究发现妊娠各期热应激均显著增加早产风险，其中第三孕期暴露风险最高（HR=2.33）。冷应激同样呈现显著关联，第三孕期暴露风险达1.68。对早产亚型的分析显示，极度早产对热应激最为敏感（HR=5.14），提示生物热应激对严重早产的影响更为突出。

TSH异常与早产的关联

孕前TSH低于正常值（<0.37 mIU/L）或高于正常值（≥4.88 mIU/L）均与早产风险增加相关，其中TSH过低组的风险更高（HR=1.27）。亚型分析发现TSH过低与极度早产风险显著相关，而TSH过高仅与中度早产相关。

生物热应激与TSH异常的交互作用

协同作用分析揭示两者存在显著相加交互。第三孕期热应激合并TSH过低时，交互归因比（AP）达0.17，意味着17%的超额风险源于两者协同作用。冷应激与TSH异常的交互模式类似，但效应值相对较小。这种协同效应在中度早产和极度早产中均得到验证。

早产负担归因分析

人群归因分数（Population-attributable Fraction, PAF）显示，高达13.52%的早产病例可归因于生物热应激和TSH异常的共同作用，相当于39,074例早产与此暴露相关。第三孕期热应激的归因负担最重（PAF=6.53%）。

敏感性分析

调整PM_2.5、O₃等空气污染物因素后结果保持稳健；使用临床TSH参考范围（0.75-5.60 mIU/L）或考虑竞争风险的Fine-Gray模型分析结果与主分析一致；DLNM模型进一步证实妊娠早期（1-7周）冷暴露和晚期（28-37周）热暴露与早产风险显著相关。

讨论与结论

本研究首次在全国范围内证实生物热应激与孕前TSH异常对早产存在协同作用。其机制可能涉及：热应激与甲状腺功能异常共同引发胎盘功能损伤、炎症氧化应激增强、子宫收缩激活等病理过程。冷暴露则可能通过增加血液黏度、血管阻力，加剧子宫胎盘灌注不足。

该研究对公共卫生实践具有重要启示：首先，亟需将甲状腺功能管理纳入气候适应策略，针对孕前TSH异常人群建立极端温度预警系统；其次，临床应加强孕前甲状腺筛查，特别是气候极端地区的高危人群；最后，政策制定需关注农村地区预警系统覆盖不足的问题，推动个性化防护措施落地。

研究的创新性体现在：全国代表性样本保障结果外推性；UTCI指标提升暴露评估精度；孕前TSH测量为一级预防提供时间窗。局限包括缺乏室内环境数据、甲状腺激素全面检测信息有限等。未来研究可结合多组学技术深入解析环境-内分泌互作机制，为早产预防提供新靶点。

这项研究不仅为理解气候变暖背景下早产风险的复杂机制提供了新视角，更通过确凿的流行病学证据指明了联合干预的重要方向，对实现联合国可持续发展目标中"促进各年龄段人群健康福祉"具有积极推动作用。