RAF非依赖性MEK突变驱动难治性组织细胞肿瘤但对ERK抑制敏感

《Cancer Cell》：RAF-independent MEK mutations drive refractory histiocytic neoplasms but respond to ERK inhibition

本刊推荐：针对组织细胞肿瘤患者对MEK抑制剂耐药难题，Diamond团队通过前瞻性队列研究首次发现RAF非依赖性（III类）MEK1/2突变与MEK抑制剂治疗进展相关。研究者构建MEK1E102_I103del条件敲入小鼠模型证实该突变可驱动侵袭性组织细胞肿瘤，并通过ERK抑制剂ulixertinib在患者和动物模型中实现显著疗效，为克服临床耐药提供新策略。

　　

在血液系统肿瘤领域，组织细胞肿瘤作为单核/巨噬细胞系克隆性疾病，其发病机制曾长期成谜。随着精准医疗的发展，研究者发现丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路异常激活是这类疾病的共同特征。特别是BRAF^V600E突变在约50%的患者中被检出，而BRAF抑制剂vemurafenib更是在2017年获得FDA批准用于治疗BRAF^V600E突变型Erdheim-Chester病（ECD），展现出惊人疗效。

然而，对于BRAF野生型患者，MEK抑制剂cobimetinib虽于2022年获批，但其疗效远不及BRAF抑制剂，且临床实践中逐渐观察到耐药现象。更棘手的是，一旦患者对MEK抑制剂耐药，目前尚无FDA批准的后线治疗方案。这种临床困境促使研究者深入探索：为何部分患者对MEK抑制剂耐药？其背后的分子机制是什么？又该如何破解这一难题？

为解决这些关键问题，由Memorial Sloan Kettering癌症中心的Eli L. Diamond、Omar Abdel-Wahab和Benjamin H. Durham领衔的国际研究团队，通过前瞻性注册研究（NCT03329274）收集了498例组织细胞肿瘤患者的临床与基因组数据，结合基因工程小鼠模型和转化医学研究，揭示了RAF非依赖性MEK突变的致病机制和靶向治疗新策略。这项重要研究成果发表于《Cancer Cell》杂志。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：首先建立了包含498例组织细胞肿瘤患者的前瞻性队列（来源自国际多中心合作），通过MSK-IMPACT等基因测序技术进行突变分析；其次利用条件基因敲入技术构建MEK1^E102_I103del突变小鼠模型；采用单细胞RNA测序分析小鼠模型造血细胞图谱；并通过患者来源的单病例新药临床试验评估ulixertinib的疗效。

MEK1^E102_I103del突变是组织细胞肿瘤的常见驱动因素且与MEK抑制剂不良预后相关

通过对498例患者（包括189例LCH、122例ECD、75例RDD等）的基因组分析，研究发现MEK1/2突变是仅次于BRAF突变的第二常见变异（22%，111/498）。进一步生化分类显示，RAF非依赖性（III类）MEK1突变最为常见（47%，52/111），其中MEK1^E102_I103del缺失突变占88%（46/52）。临床数据分析揭示，与I/II类MEK突变患者相比，III类突变患者更易出现骨（98% vs 73%）、中枢神经系统（45% vs 21%）和淋巴结（48% vs 21%）受累，且接受MEK抑制剂治疗时进展风险显著更高（36% vs 5%）。

生理性表达MEK1^E102_I103del在体内驱动侵袭性多系统组织细胞增生症样成熟髓单核细胞肿瘤

为验证MEK1^E102_I103del的致病性，研究团队构建了该突变的条件敲入小鼠。Mx1-Cre MEK1^{E102_I103del/WT}小鼠中位生存期仅59天，表现为脾肿大、肝肿大及皮肤病变。组织学检测发现骨髓、脾脏和肝脏中Iba1⁺巨噬细胞大量浸润，B220⁺ B细胞显著减少。Western blot和免疫组化分析证实突变小鼠骨髓单核细胞中磷酸化MEK1/2和ERK1/2水平明显升高。

MEK1^E102_I103del促进髓系偏斜、成熟单核/巨噬细胞亚群扩增及炎症激活

单细胞RNA测序分析显示，突变小鼠骨髓和脾脏中经典单核细胞、中间单核细胞、非经典单核细胞和巨噬细胞显著扩增，而B、T和NK细胞减少。差异表达基因分析发现突变单核细胞中S100a8/S100a9警报素表达显著上调，同时涉及单核细胞增殖、趋化性和干扰素应答的基因也明显富集。流式细胞术进一步证实突变单核细胞表面PD-L1和Ki-67表达增加，炎症因子分泌增强。

MEK1^E102_I103del的造血细胞自主效应

移植实验表明，将突变小鼠骨髓细胞移植至致死量照射的受体小鼠后，可重现与原代突变小鼠相似的表型，包括脾肿大、肝肿大、髓系细胞扩增和血细胞减少，证明MEK1^E102_I103del的致病作用是造血细胞自主性的。

MEK1^E102_I103del突变小鼠对ERK抑制敏感

临床前研究显示，ulixertinib可显著诱导突变骨髓单核细胞死亡。在移植模型中，ulixertinib治疗（100mg/kg，每日两次）显著延长小鼠生存期，减轻器官肿大，并降低突变单核细胞的增殖和活化状态。值得注意的是，ulixertinib促进了突变小鼠红系终末分化，改善了贫血表型。

ERK1/2抑制剂治疗MEK1^E102_I103del突变型组织细胞肿瘤的安全性与有效性

基于临床前证据，研究团队对5例MEK1^E102_I103del（或相关III类突变）难治性组织细胞肿瘤患者（4例ECD，1例LCH）使用ulixertinib进行治疗。其中4例为MEK抑制剂耐药患者。结果显示，4例可评估患者中3例达到完全或部分代谢缓解，1例代谢进展。特别值得注意的是，1例患者治疗期间血浆游离DNA中MEK1^E102_I103del突变等位基因频率显著下降，提示治疗反应。安全性方面，仅观察到3例3级治疗相关不良事件（射血分数下降、高血压、荨麻疹）。

这项研究通过多维度证据链，首次系统阐述了RAF非依赖性MEK突变在组织细胞肿瘤中的临床意义和生物学特性。不仅揭示了III类MEK突变导致MEK抑制剂耐药的分子基础，还通过基因工程动物模型验证了该突变的直接致病性。更重要的是，研究者创新性地提出并验证了ERK抑制剂ulixertinib作为克服MEK抑制剂耐药的有效策略，为这类难治患者提供了新的治疗选择。

该研究的转化医学价值尤为突出：从小鼠模型到患者治疗的完整证据链，为ulixertinib的临床应用提供了坚实依据。目前基于这些发现，研究团队已启动二期临床试验（NCT06411821），进一步验证ERK抑制剂在组织细胞肿瘤中的疗效。这一研究成果不仅解决了组织细胞肿瘤领域的临床难题，也为其他MAPK通路异常肿瘤的治疗策略提供了重要参考。