综述：工程化自然杀伤细胞用于癌症治疗

《Cancer Cell》：Engineered natural killer cells for cancer therapy

本综述系统评述了同种异体自然杀伤（NK）细胞作为现成（off-the-shelf）疗法在复发难治性癌症中的应用前景。文章重点介绍了嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞早期临床试验的安全性与疗效，探讨了通过合成生物学与基因编辑增强其效应功能、持久性及克服免疫抑制肿瘤微环境（TME）的工程策略，并展望了高通量平台发现新靶点以构建多基因工程化CAR-NK细胞、进而攻克实体瘤的转化路径。

　　

Summary

自然杀伤（NK）细胞免疫疗法正在成为一个极具前景且可扩展的“现成”（off-the-shelf）治疗平台，用于治疗复发性和难治性癌症。同种异体NK细胞疗法的优势在于其无需严格的供受者匹配，可进行大规模生产储备，为患者提供了即时可用的治疗选择。

早期阶段的临床试验已经证明了嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞在经过大量预治疗的淋巴系统恶性肿瘤患者中具有显著的安全性和令人鼓舞的治疗效果。与CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞疗法展现出更低的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性风险，使其安全性特征更为突出。

当前的研究重点正致力于将这些疗法扩展至实体瘤领域。实体瘤复杂的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是细胞疗法面临的主要挑战。转化研究正越来越多地利用精密的基因编辑技术来增强NK细胞的效应功能、体内持久性以及对免疫抑制环境的抵抗能力。例如，通过敲除抑制性受体（如NKG2A）或引入促炎性细胞因子（如IL-15）来武装NK细胞，旨在打破肿瘤的免疫抑制屏障。

这篇综述总结了早期临床试验的发现，并讨论了新兴的合成生物学和工程学方法，这些方法旨在全面提升NK细胞的效力。文章还重点介绍了高通量发现平台的进展，这些平台已经识别出可用于NK细胞重编程的可行基因靶点。这为设计多基因工程化的CAR-NK细胞铺平了道路，以克服实体瘤治疗中的多重障碍。

总之，这些转化领域的创新定义了下一代NK细胞疗法的发展轨迹，并规划了其如何更广泛地融入癌症免疫治疗的格局。从优化细胞来源、增强靶向杀伤能力，到改善其在体内的适应性，工程化NK细胞技术正朝着更有效、更安全的方向迈进，为攻克各类癌症带来了新的希望。