综述：靶向工程化纳米颗粒治疗呼吸系统疾病的研究进展：当前见解与未来展望

《International Journal of Nanomedicine》：Advances in Targeted Engineered Nanoparticle-Based Therapeutics for Respiratory Diseases: Current Insights and Future Perspectives

本综述系统阐述了工程化纳米颗粒（ENPs）在呼吸系统疾病治疗中的最新进展。文章深入分析了各类纳米制剂（NFs）如脂质体、聚合物和无机纳米颗粒的配方设计，重点探讨了其在肺炎、肺癌、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺纤维化等疾病中的靶向治疗（Targeted Therapy）、药物递送系统（Drug Delivery Systems）和再生医学（Regenerative Medicine）应用。通过表面修饰（如PEGylation）、生物膜包覆等工程策略，ENPs显著提升了药物生物利用度和靶向精准性。综述同时指出纳米医学（Nanomedicine）临床转化面临的异质性、给药途径和规模化生产等挑战，为未来研究方向提供了重要见解。

　　

概述纳米颗粒制剂（NFs）

纳米技术为呼吸系统疾病治疗带来了革命性突破。纳米颗粒（NPs）是尺寸在10-500纳米之间的固体超分子结构，包括脂质基、聚合物、无机和生物源性制剂。与传统疗法相比，NPs能提高药物溶解度、延长血液循环时间、增强生理屏障穿透力并降低系统毒性。通过组织或细胞特异性修饰，NPs可实现靶向递送和可控释放，显著提升治疗效果。

脂质基纳米颗粒

作为开创性纳米材料，脂质体已被广泛应用于寡核苷酸、DNA/mRNA抗原和CRISPR组分的递送。传统脂质体是由磷脂和胆固醇组成的双层球状结构，直径50-200纳米。通过PEG化（PEGylation）和靶向配体修饰等表面工程策略，可增强其特异性并避免免疫吞噬。例如，Le等人设计的聚（β-氨基酯）-脂质混合纳米颗粒能优先转染肺内皮细胞，在非小细胞肺癌（NSCLC）模型中显著抑制肿瘤生长。

无机纳米颗粒

无机纳米材料因其独特的光学、磁性和物理性质在医学应用中占据重要地位。金纳米颗粒（GNPs）的表面等离子体共振效应、超顺磁性氧化铁纳米颗粒的可逆磁矩对齐能力，以及介孔二氧化硅纳米颗粒的药物递送潜力，使其在呼吸疾病治疗中展现出广阔前景。然而，其固有的溶解性和细胞毒性问题仍需通过表面修饰和可降解生物材料设计来解决。

聚合物基纳米颗粒

聚合物纳米颗粒利用天然或合成聚合物（如PLGA-PEG）的两亲性构建纳米结构。纳米胶囊的"核-壳"结构可实现高载药量和缓释，而纳米球则通过聚合物链的物理缠绕或化学键合保护mRNA等易降解药物。脂质-聚合物混合纳米颗粒（LPHNPs）协同整合了多种材料优势，在癌症联合治疗和抗菌策略中应用广泛。

治疗潜力与工程策略

NPs能调节物质代谢、影响基因表达和改变细胞微环境，但其天然形式存在生物利用度低、靶向性差等问题。通过人工设计纳米复合物、生物膜包覆、载药封装和人工支架等工程策略，可显著提升其治疗潜力。表面修饰旨在增强靶向性和穿透性，而载药封装则改善药物稳定性和生物利用度。

肺炎与感染

在肺部感染治疗中，ENPs作为抗生素载体或活性剂，通过免疫微环境调节、直接抑制病原体和诱导人工主动免疫发挥作用。例如，雾化脐带间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体可通过递送生物活性分子（如mRNAs、miRNAs和蛋白质）及抗炎活性机制缓解COVID-19肺炎。血小板膜包覆的茶多酚纳米颗粒（PM@TP-NPs）能精准递送药物，显著抑制肺炎症反应。

癌症

在肺癌治疗中，ENPs通过增强穿透和滞留（EPR）效应、受体介导靶向和刺激响应系统实现精准给药。自组装纯药物纳米平台（如氟铂定@PEG-PE NPs）将顺铂和氟伐他汀协同递送，有效克服耐药性。紫杉醇-吲哚菁绿纳米组装体（PTX-ICG ENPs）联合α-PD-L1疗法，通过光动力疗法（PDT）诱导免疫原性细胞死亡（ICD），显著增强抗肿瘤免疫。

再生潜力

间充质干细胞来源的NPs（MSC-NPs）通过microRNAs（miRNAs）的转录后调控在肺组织再生中发挥关键作用。例如，携带角化细胞生长因子（KGF）mRNA的细胞外囊泡（EVs）可恢复急性肺损伤（ALI）。基于肺脱细胞基质（dECM）的水凝胶通过抑制M2巨噬细胞极化，有效减轻博来霉素（BLM）诱导的肺纤维化。

肺纤维化

针对特发性肺纤维化（IPF）等疾病，ENPs通过增强药物穿透能力和靶向沉积提升治疗效果。尼达尼布固体脂质纳米颗粒（NIN-SLN）显著提高肺组织药物浓度，同时减轻肝胃肠道毒性。木犀草素负载的透明质酸酶纳米颗粒（Lut@HAase）能有效降解间质中的透明质酸，增强药物穿透，发挥抗纤维化作用。

ARDS

在ARDS治疗中，纳米工程策略专注于靶向巨噬递送抗炎药物（如地塞米松）和清除炎症介质。甘草蛋白纳米颗粒（Dex@GNPs）可选择性被中性粒细胞摄取并诱导其凋亡，促进巨噬细胞向M2抗炎表型极化。TPCD纳米材料具有ROS依赖性水解特性，能在炎症部位靶向释放抗氧化单元，有效清除活性氧（ROS）。

前景与当前挑战

尽管ENPs在临床前研究中展现出巨大潜力，但其异质性、给药途径和临床转化仍是主要挑战。NPs的关键参数（如尺寸、电荷和组成）的变异性会影响治疗效果。吸入给药虽能实现局部靶向，但雾化过程中的高剪切力和黏膜清除机制会影响颗粒完整性和递送效率。从实验室到临床的转化成功率低（<15%），主要归因于对体内生物相互作用理解不足、物种差异以及规模化生产的可重复性问题。未来需通过简化配方设计、标准化制备工艺和加强监管框架来推动纳米医学的临床应用。

结论

ENPs通过精准靶向和高效递送为呼吸系统疾病治疗带来了新模式。工程化策略显著提升了其治疗效能，但异质性控制、生物相容性评价和规模化生产仍是临床转化的关键瓶颈。未来需深化对ENPs生物相互作用的理解，建立标准化生产规范，并通过严谨的临床试验推动其从实验室研究向临床应用的转化。