综述：STING激动剂的纳米递送策略：迈向高效癌症免疫治疗

这篇综述系统阐述了cGAS-STING信号通路在肿瘤免疫治疗中的核心作用，重点探讨了如何利用纳米递送系统（如聚合物纳米粒、脂质体、无机纳米粒）解决STING激动剂（如cGAMP）面临的稳定性差、生物利用度低及全身毒性等挑战。文章深入分析了基于肿瘤微环境（TME）响应（如pH、酶、缺氧）、细胞靶向（免疫细胞/肿瘤细胞）及多功能集成（诊疗一体化、联合疗法）的先进递送策略，并展望了新型生物材料（如可降解材料、智能水凝胶）驱动的未来发展方向，为开发高效STING激动剂纳米药物提供了重要参考。

　　

STING信号通路：肿瘤免疫治疗的强大靶点

STING（干扰素基因刺激物）是天然免疫应答中的关键调控蛋白。当细胞质中出现异常双链DNA时，cGAS（环GMP-AMP合成酶）会将其转化为第二信使2',3'-cGAMP。cGAMP与内质网上的STING蛋白结合后，会引发STING的构象变化及其从内质网到高尔基体的转运。在此过程中，STING招募并激活TBK1（TANK结合激酶1），进而磷酸化IRF3（干扰素调节因子3）和NF-κB（核因子κB）。这些转录因子最终驱动I型干扰素（IFN-I）和促炎细胞因子的产生，从而激活树突状细胞（DC）、细胞毒性T细胞（CD8⁺ T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞），引发强大的抗肿瘤免疫反应。

STING激动剂纳米递送系统的分类

STING激动剂主要分为三类：环二核苷酸（CDN）激动剂（如ADU-S100）、非CDN激动剂（如SR-717、MSA-2）以及ENPP1（外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1）抑制剂。然而，它们单独应用时面临诸多挑战，例如CDN激动剂易降解、膜穿透性差；非CDN激动剂水溶性差，全身给药易产生毒性。因此，常需瘤内注射，但这不适用于转移性病灶或深部肿瘤。

纳米递送系统为克服这些局限性提供了有效策略。常见的纳米载体包括：

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  聚合物纳米粒：由天然或合成聚合物（如PLGA）构成，具有良好的生物相容性和可降解性，能提高药物稳定性和溶解度。
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  脂质体：由磷脂双分子层组成，结构与生物膜相似，生物相容性好，能保护药物并促进其细胞渗透。
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  无机纳米粒：如二氧化硅、金属氧化物纳米粒，具有尺寸形状可控、比表面积大等优点，但部分材料可能存在重金属毒性。

纳米递送系统与STING信号通路的协同基础

纳米载体不仅能包封STING激动剂，提高其稳定性和靶向肿瘤部位的效率，其本身也能调控STING通路。例如，MnO₂纳米材料在肿瘤微酸性环境中可分解为Mn²⁺，后者能增强cGAS的DNA感知能力并促进cGAMP生成，同时提高STING对cGAMP的亲和力，从而协同激活cGAS-STING通路。此外，一些纳米载体（如STING-NPs）能响应内体酸性环境，促进激动剂的胞内释放，增强免疫激活。

药物递送系统的设计策略

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  基于肿瘤微环境响应的递送系统
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    肿瘤特异性酶激活：利用肿瘤组织中高表达的基质金属蛋白酶（MMPs）、透明质酸酶（HAase）、组织蛋白酶B（CtsB）等，设计酶响应性纳米粒。例如，透明质酸酶响应的STING激动剂纳米粒（NEs@STING-Mal-NP）能利用中性粒细胞作为载体穿透肿瘤组织，并在HAase作用下释放药物。
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    pH响应机制：利用肿瘤微环境的弱酸性（pH约6.5-6.8），设计pH敏感载体。例如，含有超pH敏感性叔胺的PC7A聚合物能在弱酸条件下质子化，产生“质子海绵效应”，促进STING激动剂（如cGAMP）的释放和持续通路激活。
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    缺氧响应：肿瘤缺氧会抑制STING通路。一些纳米系统能携带氧气或消耗乳酸（如含CaCO₃的金属有机框架MOFs）以改善缺氧，从而恢复STING功能。
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  细胞靶向药物递送系统
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    免疫细胞靶向：通过修饰特异性配体（如甘露糖、抗CD11c抗体）使纳米粒靶向树突状细胞（DC）或巨噬细胞。例如，甘露糖修饰的纳米粒可通过DC表面的甘露糖受体被高效摄取，促进DC成熟和抗原呈递，增强STING通路介导的免疫反应。
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    肿瘤细胞靶向：利用肿瘤细胞表面过表达的受体（如EGFR、HER2、PSMA），设计相应配体（如抗体、多肽）修饰的靶向纳米粒，实现STING激动剂在肿瘤细胞的特异性富集。
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  多功能集成药物递送系统
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    成像与治疗结合：将STING激动剂与成像探针（如近红外二区NIR-II荧光探针、光声成像探针）整合于同一纳米平台，实现肿瘤的精准定位、边界界定和治疗效果实时监控。
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    联合治疗与协同给药：将STING激动剂纳米药物与其他疗法（如放疗、化疗、免疫检查点抑制剂抗PD-1/抗CTLA-4）联用，可产生协同抗肿瘤效应。例如，放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放肿瘤抗原，而STING激动剂则能增强后续的免疫应答，共同对抗“免疫冷”肿瘤。
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  新型生物材料驱动的药物递送系统
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    可降解材料：天然可降解材料（如壳聚糖、淀粉、纤维素）和合成可降解材料（如PLGA、PBAE）具有良好的生物相容性和可降解性，可用于构建STING激动剂递送系统，避免长期滞留体内的风险。
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    智能水凝胶：能响应温度、pH、活性氧（ROS）等刺激发生溶胀/收缩，从而控制药物释放。例如，ROS响应性水凝胶可在肿瘤部位原位形成，并响应肿瘤内高水平ROS释放STING激动剂和化疗药物，实现长效治疗。

STING激动剂纳米递送的前景展望

尽管STING激动剂纳米递送研究取得了显著进展，但仍面临载体材料潜在毒性、联合治疗机制不明、载体稳定性等挑战。未来研究方向包括：优化纳米材料以提高稳定性和靶向性；对STING激动剂进行化学修饰以改善其载药性能；探索更有效的联合治疗策略（如与放疗、个性化医疗结合）；利用人工智能和大数据技术实现精准个体化治疗。通过多学科交叉创新，STING激动剂纳米药物有望在癌症免疫治疗领域发挥更大潜力。