Gilteritinib在经多代ALK TKI治疗失败的ALK阳性非小细胞肺癌伴脑转移患者中实现长期疾病控制：病例报告与文献综述

《Lung Cancer: Targets and Therapy》：Successful and On-going Long-Term Disease Control (>24 Months) with Gilteritinib in an ALK+ NSCLC Patient with Brain Metastasis Who Has Progressed on Multiple ALK TKIs. A Case Report and Review of Literature on Gilteritnib

本综述报告了一例经多代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑转移患者，成功应用Gilteritinib（一种获批用于FLT3突变急性髓系白血病（AML）的多靶点TKI）实现超过24个月的长期疾病控制。文章结合临床前数据，首次以长期随访病例证实Gilteritinib可作为ALK TKI重新定位（repurposing），展现出强大的ALK抑制活性（IC50与lorlatinib相似）及中枢神经系统（CNS）活性，且耐受性良好，为lorlatinib不耐受或耐药患者提供了新的治疗选择，相关II期临床试验（NCT07140016）正在规划中。

　　

背景

尽管目前已批准三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），并且第四代ALK TKI neladalkib (NVL-655) 正处于临床开发阶段，但患者在接受不同代次ALK TKI的序贯治疗后最终仍会出现疾病进展。晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者通过序贯使用各代ALK TKI可存活多年，但最终会耗尽所有已获批的ALK TKI选择。对于这些患者，除临床试验外，进一步的治疗选择可能包括重新利用已获批用于其他肿瘤适应症的多靶点TKI。Gilteritinib是一种多靶点FLT3（以及AXL、ALK、ROS1）TKI，目前已获批作为单药（120 mg，每日一次）用于治疗FLT3阳性难治/复发性急性髓系白血病（AML）。

病例描述

患者为一名82岁非洲裔美国女性，终身不吸烟，于62岁时被诊断为IV期NSCLC。在初次诊断约7.5年后，且在经历多种化疗方案疾病进展后，其肿瘤被发现携带EML4-ALK v1融合。此后，她依次接受了多种ALK TKI治疗，包括克唑替尼（crizotinib）、阿来替尼（alectinib）、布格替尼（brigatinib）和劳拉替尼（lorlatinib）（从75岁至80岁）。然而，由于先前立体定向脑部放疗和切除术导致的神经认知毒性，劳拉替尼需要减量和中断给药，并最终停用。停用劳拉替尼后进行的重复血浆基因分型显示存在EML4-ALK v1，未发现已知的脱靶耐药机制。在获得患者及家属的书面知情同意后，患者开始接受Gilteritinib 80 mg每日一次治疗，并迅速将剂量增加至120 mg。患者达到疾病稳定，血浆中ALK融合快速清除，中枢神经系统（CNS）转移灶稳定，癌胚抗原（CEA）水平下降，左上肺病灶缩小。患者目前存活，在接受全剂量Gilteritinib治疗期间状况良好，未出现CNS不良反应。

讨论

本病例首次提供了长期临床证据，表明Gilteritinib可被重新定位为一种强效且耐受性良好的ALK抑制剂。尽管患者存活超过18年，其肿瘤可能具有惰性生物学特征，但在开始Gilteritinib治疗前检测到的TP53突变（不良预后因素）的存在，以及观察到的肿瘤缩小、循环EML4-ALK v1融合持续清除和CEA水平下降，均提供了客观的疗效证据。此外，ALK L1196M耐药突变的清除与临床前数据一致。全剂量Gilteritinib（120 mg每日一次）耐受性良好，未出现如劳拉替尼即使极低剂量下也观察到的认知副作用。考虑到患者有CNS转移进展史，超过24个月未出现新的神经认知症状，进一步提示Gilteritinib可能也具有CNS活性。患者既往经历所有三代ALK TKI治疗、两次立体定向放疗和脑部切除术后，对劳拉替尼产生了显著的CNS不良反应。基于5年CROWN研究数据更新，劳拉替尼现被认为是晚期ALK阳性NSCLC的首选一线治疗，若患者在当前诊断，类似情况可能不易发生。患者初始诊断时（2007年），尽管已知其为终身不吸烟者，但ALK融合的诊断延迟了7.5年，这强调了对于终身不吸烟的NSCLC患者，即使初始检测阴性，也应考虑重复活检并使用DNA和RNA下一代测序（NGS）以识别可靶向驱动突变，因为其存在可操作驱动突变的预检概率很高。此外，Gilteritinib在RANBP2-ALK AML中已显示可诱导完全形态学缓解，临床前研究还表明其对ROS1 TKI具有活性，并能有效抑制ROS1 L2086F突变（该突变导致对所有当前I型ROS1 TKI耐药），并且是强效的LTK TKI。因此，本病例也为Gilteritinib在ROS1阳性NSCLC（伴ROS1 L2018F突变）和极罕见的LTK阳性NSCLC中的重新定位提供了支持依据。需要注意的是，根据临床前数据，Gilteritinib对ALK G1202R溶剂前沿突变无效，因此在患者选择（如阿来替尼耐药患者）时需注意排除携带ALK G1202R或存在脱靶耐药机制（如MET扩增）的患者。尽管抑制FLT3和AXL通路可能通过受体酪氨酸激酶间的广泛串扰来克服MET扩增驱动的耐药。鉴于劳拉替尼在CROWN研究中取得的极长无进展生存期（PFS），Gilteritinib在未来十年内取代劳拉替尼成为一线治疗的可能性较小，但在已知特定耐药机制的特定临床情况下可能非常有用。

结论

本病例报告是首例超过24个月持续随访的报道，证明基于先前报道的临床前活性，Gilteritinib可被重新定位为一种强效且耐受性良好的ALK抑制剂，并具有潜在的CNS活性。一项针对阿来替尼或劳拉替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的Gilteritinib II期临床试验（NCT07140016）正在规划中。