自身抗原SERPINB3驱动湿疹样银屑病的免疫肽组学机制研究

《SCIENCE ADVANCES》：Immunopeptidome analysis reveals SERPINB3 as an autoantigen driving eczematized psoriasis

本研究通过免疫肽组学分析发现丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINB3是银屑病（Pso）的新型自身抗原，特别与临床亚型湿疹样银屑病（EczPso）密切相关。研究人员证实SERPINB3可增强皮肤炎症、促进组织驻留记忆T细胞（TRMs）并诱导TH2免疫偏移。该发现为银屑病亚型精准诊疗提供了新靶点。

　　

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响全球约2-3%的人口。尽管传统观点认为银屑病主要由辅助性T细胞17（T_H17）免疫反应驱动，但自身抗原在疾病发生发展中的作用仍不明确。特别是银屑病存在多种临床亚型，其中湿疹样银屑病（EczPso）同时具有银屑病和湿疹的临床及病理特征，给诊断和治疗带来巨大挑战。这类患者对现有靶向治疗反应不佳，提示其可能存在独特的免疫发病机制。

为揭示银屑病亚型分化的免疫学基础，研究人员在《SCIENCE ADVANCES》发表了题为"Immunopeptidome analysis reveals SERPINB3 as an autoantigen driving eczematized psoriasis"的研究论文。该研究采用免疫肽组学技术，结合小鼠模型和人类样本验证，首次发现丝氨酸蛋白酶抑制剂B3（SERPINB3）是驱动湿疹样银屑病的关键自身抗原。

关键技术方法包括：从银屑病患者（n=17）、健康对照（n=10）和尸检皮肤（n=9）中通过免疫亲和纯化分离人类白细胞抗原（HLA）配体，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行肽段鉴定；建立咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病样皮炎模型，评估Serpinb3b（小鼠SERPINB3同源物）的免疫学效应；通过组织病理学评分、免疫荧光、RNA测序（RNA-seq）和体外细胞培养等多维度分析人类湿疹样银屑病样本。

免疫肽组学分析揭示SERPINB3和SERPINB4是银屑病候选自身抗原

研究人员通过比较银屑病皮肤与健康皮肤的HLA I类肽组，发现618个银屑病特异性源蛋白。经过严格筛选，最终确定5个在至少4个患者样本中检测到的银屑病特异性蛋白，其中SERPINB3和SERPINB4来源的肽段被确认为HLA I类结合肽。在41%的银屑病患者中检测到SERPINB3和SERPINB4的HLA呈现，而健康皮肤中几乎不存在。

Serpinb3b增强皮肤炎症并在体内诱导免疫向混合T_H1/T_H2表型偏移

小鼠实验显示，注射天然或热灭活Serpinb3b均可诱导耳部肿胀和免疫细胞浸润。在IMQ处理的背景下，天然Serpinb3b引起最严重的炎症反应。流式细胞术分析发现Serpinb3b增加了产生白细胞介素17A（IL-17A）、IL-4、IL-13和干扰素γ（IFN-γ）的CD3⁺ T细胞频率，诱导混合T_H17/3型和T_H2/2型炎症反应。

Serpinb3b驱动银屑病样皮肤炎症放大并诱导组织驻留记忆T细胞

长期实验表明，Serpinb3b加IMQ处理的小鼠在18天后仍保持显著耳部增厚，而其他组炎症已消退。该组还表现出最高数量的CD3⁺CD69⁺CD103⁺组织驻留记忆T细胞（TRMs）和增殖性TRMs，提示Serpinb3b可能通过TRM诱导促进慢性炎症。

自身抗原SERPINB3和SERPINB4与湿疹样银屑病表型相关

组织病理学分析将银屑病患者分为经典斑块型银屑病（PsV）和湿疹样银屑病（EczPso）。SERPINB3和SERPINB4肽段主要富集于EczPso患者（54%），而PsV患者中仅17%检测到少量肽段。EczPso患者表现出更高的湿疹评分和混合T_H2/T_H17免疫特征。

湿疹样银屑病富含SERPINB3并由T_H2/T_H17细胞因子驱动

免疫荧光显示SERPINB3在EczPso表皮中表达最高，且存在细胞内外分布。RNA-seq证实SERPINB3和SERPINB4在EczPso和PsV中高表达。体外实验表明IL-17A+肿瘤坏死因子（TNF）（T_H17）和IL-4（T_H2）可诱导角质形成细胞SERPINB3表达，三者联合刺激效果最强。

湿疹样银屑病患者病灶T细胞经SERPINB3呈递后增殖并诱导疾病特征

只有EczPso患者的病灶T细胞在SERPINB3脉冲的自体单核细胞来源树突状细胞（MODCs）刺激下显著增殖。将EczPso T细胞上清液作用于重建人表皮（RHE）模型，可同时诱导海绵水肿和棘层增厚，重现EczPso病理特征。

研究结论表明，SERPINB3是湿疹样银屑病这一特定银屑病亚型的关键自身抗原，通过驱动混合T_H2/T_H17免疫反应和促进组织驻留记忆T细胞形成，导致疾病慢性化。该发现不仅揭示了银屑病亚型分化的免疫学机制，也为开发针对特定患者群体的精准治疗策略提供了新靶点。特别是对于传统T_H17靶向治疗效果不佳的湿疹样银屑病患者，针对SERPINB3的干预可能改善治疗效果并预防疾病慢性化。