LRG1作为糖尿病视网膜病变始动因子及其治疗靶点研究

《Science Translational Medicine》：Leucine-rich α-2-glycoprotein 1 initiates the onset of diabetic retinopathy in mice

本研究针对糖尿病视网膜病变（DR）早期血管功能障碍机制不明的难题，发现富含亮氨酸的α-2-糖蛋白1（LRG1）通过调节TGF-β信号通路驱动周细胞纤维化转化，引发毛细血管狭窄和基底膜增厚。基因敲除Lrg1或抗体阻断LRG1功能可逆转小鼠模型病变，表明LRG1是DR的早期驱动因子和潜在治疗靶点。

　　

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病常见的并发症，也是劳动年龄人群视力损伤和失明的主要原因。疾病早期以视网膜毛细血管功能障碍为特征，但高血糖如何在此起始阶段破坏毛细血管稳态的机制尚不明确。研究人员通过两种1型糖尿病小鼠模型（链脲佐菌素STZ诱导模型和Ins2^Akita自发突变模型）发现，分泌性糖蛋白LRG1（富含亮氨酸的α-2-糖蛋白1）在疾病早期被诱导表达，且表达时间早于血管内皮生长因子A（VEGF-A）。LRG1通过改变周细胞中转化生长因子-β（TGF-β）信号通路，驱动周细胞向更具收缩性的纤维化表型转分化，导致毛细血管管腔狭窄和基底膜增厚。计算模型分析显示，这些早期血管变化会损害视网膜血流和氧供应，与视觉传导缺陷相一致。在STZ和Ins2^Akita小鼠中，敲除Lrg1基因或使用LRG1功能阻断抗体均可逆转早期视网膜病变表型。这表明LRG1是DR血管功能障碍的驱动因子，有望成为预防DR进展的早期干预靶点。