核纤层蛋白A/C缺失通过R-loop积累诱发小细胞肺癌基因组不稳定性及不良预后机制研究

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Lamin A/C loss promotes R-loop-mediated genomic instability and poor survival in small-cell lung cancer

本研究揭示了核纤层蛋白A/C（LMNA）缺失通过破坏核孔复合体组织、阻碍RNA导出，导致R-loop堆积、复制应激和基因组不稳定的新机制。该发现为理解LMNA缺陷相关疾病（如癌症、早衰症）的基因组不稳定性提供了分子基础，并为靶向R-loop的治疗策略提供了理论依据。

　　

核纤层蛋白A/C（Lamin A/C, LMNA）是维持细胞核完整性与基因组结构的关键组分。研究发现，在小细胞肺癌（SCLC）中，LMNA的缺失会破坏核孔复合体的正常组装，特别是减少苯丙氨酸-甘氨酸核孔蛋白（FG-nucleoporin）的整合，进而导致RNA导出功能障碍，使大量RNA滞留于核内。这种核内RNA堆积会引发R-loop（R-loop）大量形成，加剧转录-复制冲突（transcription-replication conflicts），并诱发复制应激（replication stress）、DNA断裂以及微核（micronuclei）产生，最终驱动基因组不稳定性。

此外，LMNA的表达受到EZH2的抑制，并在SCLC从神经内分泌状态向非神经内分泌状态分化过程中重新表达。临床数据分析显示，LMNA低表达与患者预后不良显著相关。这些结果从机制上阐明了LMNA缺陷如何通过影响核转运过程导致基因组不稳定，为理解核结构异常在肿瘤进展中的作用提供了新视角，也为针对复制应激的疗法开发提供了潜在靶点。