PHF19-YTHDC1相分离凝聚体通过调控EZH2功能转换促进前列腺癌进展的机制研究

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：A PHF19-YTHDC1 condensate switches EZH2-mediated gene suppression to activation for prostate cancer progression

本研究针对晚期前列腺癌中EZH2高表达与H3K27me3抑制功能不匹配的长期悖论，发现PHF19L通过识别m6A修饰的新生RNA与YTHDC1形成生物分子凝聚体，将PRC2复合物拉离染色质，使EZH2抑制的基因重新激活，为晚期前列腺癌治疗提供了新靶点。

　　

在晚期前列腺癌研究中，EZH2（增强子同源异型盒2）作为PRC2（多梳抑制复合物2）的核心组分，通常通过催化组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）沉默基因表达。但令人困惑的是，EZH2的过度表达却与其抑制功能不匹配。本研究揭示，PRC2辅助亚基PHF19的长异构体PHF19L在晚期前列腺癌中高表达，并通过YTHDC1识别m⁶A修饰的新生RNA，形成液态凝聚体。该凝聚体将EZH2从染色质上剥离，导致H3K27me3沉积减少，从而激活原本被EZH2抑制的基因，推动肿瘤进展和激素治疗耐药。这一发现阐明了RNA甲基化与组蛋白修饰之间的内在对话机制，为晚期前列腺癌提供了潜在治疗策略。