Nir2晶体结构揭示内质网-质膜接触位点磷脂酸感知机制及其信号调控意义

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Nir2 crystal structures reveal a phosphatidic acid–sensing mechanism at ER–PM contact sites

本研究针对磷脂酸（PA）在PLC信号通路中的调控机制，解析了脂质转移蛋白Nir2通过LNS2结构域特异性识别PA、通过FFAT基序与VAPB结合形成ER-PM膜接触位点（MCSs），并发现DDHD结构域二聚化促进膜稳定关联。该研究从原子层面揭示了Nir2维持PI(4,5)P2依赖性信号传导的结构基础，为膜脂质稳态调控提供新见解。

　　

当激动剂激活磷酸肌醇特异性磷脂酶C（PLC）时，它会将质膜（PM）内叶的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸[PI(4,5)P₂]转化为二酰基甘油（DAG）。DAG可通过酶促反应进一步转化为磷脂酸（PA）并在PM处积累。研究发现，Nir2蛋白能特异性识别PM上的PA，并通过其C端的LNS2结构域与PA的磷酸基团形成氢键（关键残基为S1025、T1065、K1103和K1126），同时其FFAT基序与内质网（ER）膜蛋白VAPB通过E355-R55盐桥结合，从而介导ER-PM膜接触位点（MCSs）的形成。此外，Nir2的DDHD结构域通过对称二聚化增强膜结合稳定性。这些结构机制共同解释了Nir2如何通过PA感知和脂质交换（PI/PA）维持PI(4,5)P₂依赖的PLC信号通路持续运作。