雌激素受体基因（ESR1）调控区罕见变异与家族性乳腺癌遗传易感性的关联研究

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Genetic regulation of the estrogen receptor and inherited predisposition to breast cancer

本研究针对多数高发乳腺癌家族中未检出已知抑癌基因致病突变的问题，来自多机构的研究团队通过分析136个家族样本，发现ESR1调控区罕见变异（如rs2046210）可通过增强转录因子TFAP2C结合力显著提升ESR1启动子活性，从而揭示ESR1调控异常是家族性乳腺癌的新型遗传风险因素。

　　

对于许多深受乳腺癌困扰的家族而言，目前尚未在任何肿瘤抑制基因中发现明确的遗传性致病突变。为探索这类家族的乳腺癌遗传基础，研究人员对136个高发家族展开研究，评估了79个经全基因组关联研究（GWAS）确认的常见乳腺癌风险等位基因与疾病的共遗传情况。模拟分析显示，仅有一个位于ESR1基因上游180kb的变异rs2046210显著高于随机共遗传概率。

进一步研究发现，rs2046210所在基因组片段能增强ESR1启动子的转录活性，但不同单倍型间无显著差异。值得注意的是，在包含ESR1基因及rs2046210的600kb区域内，鉴定出11个罕见变异与特定家族的乳腺癌共遗传。其中9个变异在报告基因实验中表现出显著的等位基因特异性效应：与乳腺癌连锁的等位基因均能更高程度激活ESR1启动子。

效应最显著的变异位点显示，乳腺癌相关等位基因在MCF7和T47D细胞中均能促进转录因子AP2-γ（TFAP2C）的结合。这些结果证实，ESR1启动子活性增强型罕见调控等位基因的共遗传现象，为解析家族性乳腺癌的遗传机制提供了新视角。