综述：IL-33在脊柱关节炎中的作用，缺失的关键

《Autoimmunity Reviews》：IL-33 in Spondyloarthritis, the missing key

本综述系统阐述了警报素IL-33及其受体ST2轴在脊柱关节炎（SpA）病理生理中的核心作用。文章指出，IL-33不仅参与关节炎症（如附着点炎、滑膜炎）和骨代谢（如抑制破骨细胞分化、促进病理性骨形成），还与肠道、皮肤、眼等关节外表现密切相关。临床前研究显示靶向该轴能有效减轻关节炎严重程度和关节结构损伤。鉴于现有生物制剂（如抗TNFα、抗IL-17）未能完全阻止所有患者的结构进展，IL-33/ST2通路被视为极具潜力的互补治疗靶点。

　　

1. 引言

脊柱关节炎（SpA）是一组异质性炎症性风湿病，主要特征为轴性和/或外周附着点炎症。除肌肉骨骼表现外，SpA常伴发葡萄膜炎、银屑病和炎症性肠病（IBD）等关节外特征。SpA的病理生理复杂，肠道作为关键部位受到关注，高达60%的SpA患者存在亚临床肠道炎症。当前观点认为，肠道炎症可能发生在疾病早期，与肠道菌群失调和肠道通透性增加有关。在佐剂性关节炎大鼠模型中，研究发现关节炎发作前即出现肠道通透性增加和结肠炎症浸润，其中白细胞介素（IL）-33和IL-17是最早在回肠中上调的细胞因子之一。IL-23/IL-17轴虽是SpA的关键驱动通路，但IL-23抑制剂在轴性SpA中的临床失败提示存在不依赖IL-23的IL-17产生途径，可能涉及恒定T细胞。在此背景下，审视IL-33在SpA病理生理中的作用显得尤为及时。

2. IL-33：连接组织损伤与免疫激活的多效性细胞因子

IL-33是IL-1细胞因子超家族成员，主要作为核蛋白表达于上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞。当细胞坏死或组织损伤时，IL-33被释放到细胞外环境，作为警报素和损伤相关分子模式（DAMP）警示免疫系统。IL-33通过与其受体复合物（由主要受体ST2和IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAP）组成）结合发挥作用。ST2存在跨膜形式（ST2L）和可溶性形式（sST2），后者作为诱饵受体抑制IL-33信号传导。IL-33与受体结合后，激活下游信号通路（如MyD88、IRAK1/4、TRAF6），最终导致核因子κB（NF-κB）和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）的激活。HIF-1α的稳定影响多种免疫细胞功能，包括促进中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成和调节巨噬细胞极化。尽管IL-33经典地与2型免疫相关，但它也能支持1型免疫反应。IL-12可增强Th1细胞、CD8⁺ T细胞和自然杀伤（NK）细胞上ST2的表达，使这些细胞能对IL-33产生反应并分泌干扰素γ（IFNγ）。此外，IL-33通过促进树突状细胞和肥大细胞产生IL-2，支持调节性T细胞（Treg）扩增。IL-33还能放大先天免疫反应，促进中性粒细胞募集和NETosis。因此，IL-33作为一种多功能细胞因子，独立于IL-23，架起了组织损伤和免疫激活之间的桥梁。

3. IL-33在脊柱关节炎中的研究

多项研究报道SpA患者血清IL-33水平升高。首项在2011年描述轴性SpA（axSpA）患者IL-33水平升高的研究发现，89名axSpA患者IL-33水平显著高于178名健康对照，且与疾病活动度、肿瘤坏死因子α（TNFα）和IL-17A水平呈正相关。患者来源的单核细胞在脂多糖（LPS）和IL-33共同刺激下产生更高水平的TNFα和IL-6。后续研究证实放射学axSpA（r-axSpA）患者IL-33和sST2水平升高，并与外周关节受累、葡萄膜炎和血管内皮生长因子（VEGF）水平相关。sST2水平还与HLA-B27阳性及Th2相关细胞因子（如IL-13、IL-4）相关。进一步研究显示，SpA患者回肠中IL-33与M2巨噬细胞极化相关，这在克罗恩病中未观察到。遗传学研究也支持IL-33参与SpA发病，在中国人群中，IL-33基因的某些单核苷酸多态性（SNP）与强直性脊柱炎易感性相关。关于生物改善病情抗风湿药（bDMARD）对IL-33水平影响的研究结果不一。有研究报道抗TNF治疗（如英夫利西单抗）后IL-33水平下降，且基线IL-33水平可预测治疗反应；但也有研究显示抗TNF治疗6个月后IL-33水平升高，且高水平与治疗反应不佳相关。IL-33 rs16924159 AA基因型被确定为抗TNF治疗24周时反应减弱的预测因子。使用IL-17A抑制剂司库奇尤单抗治疗12周后，患者血清IL-33水平显著降低，且其下降与疾病活动指数（BASDAI）评分降低相关，尤其在C反应蛋白（CRP）<5 mg/L的患者中。分子谱分析进展表明，来自r-axSpA患者的血浆外泌体可诱导健康供者CD4⁺ T细胞产生IL-33，提示了SpA中IL-33失调的潜在机制。

4. IL-33与脊柱关节炎的关节外表现

4.1. 炎症性肠病（IBD）

IL-33在IBD病理生理中的作用最早于2010年报道，发炎肠黏膜中IL33信使核糖核酸（mRNA）表达增加。IL-33在活动性溃疡性结肠炎（UC）病变中升高，表达下降可作为缓解标志。UC患者的黏膜下肌成纤维细胞在TNFα和IL-1β刺激下产生IL-33，而克罗恩病中未见此现象。血清中虽未检测到IL-33升高，但患者血清中其可溶性受体sST2水平增加。遗传学研究表明IL33基因多态性与IBD风险相关。机制上，IL-33可能通过嗜碱性粒细胞激活和Th17极化促进IL-17产生。实验性结肠炎模型显示，ST2缺陷小鼠疾病严重程度显著降低，而给予IL-33会加剧肠道通透性。IL-33/ST2信号在黏膜免疫中至关重要，促进Th2和Th17细胞因子产生。IL-33表达与HIF-1α活性相关，提示HIF-1α可能增强炎症组织中IL-33表达。然而，IL-33的作用并非全是促炎。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，IL-33通过刺激Treg和调节性B细胞（Breg）发挥保护作用。另有研究报道IL-33通过M2巨噬细胞极化改善结肠炎。ST2受体还参与炎症后肠纤维化。因此，IL-33在IBD中的作用高度依赖于局部免疫和炎症环境。

4.2. 葡萄膜炎

葡萄膜炎是SpA最常见的关节外表现。IL-33在白塞病相关葡萄膜炎中的作用已有记载，但其在SpA相关葡萄膜炎中的参与研究较少。在实验性葡萄膜炎模型中，ST2缺陷小鼠发生严重前葡萄膜炎。给予这些小鼠IL-33可减轻眼部炎症，减少Th17细胞浸润，并促进M2巨噬细胞极化，提示当IL-33未被ST2结合时可能发挥抗炎作用。临床研究测量20例急性前葡萄膜炎（AAU）患者（包括9例HLA-B27阳性）房水和血清细胞因子水平，未发现IL-33水平显著升高。其他研究关注IL-1RAP基因多态性，发现其关联性因HLA-B27状态和r-axSpA的存在而异。

4.3. 银屑病

作为上皮损伤后释放的警报素，IL-33在银屑病病理生理中受到关注。早期研究报道银屑病皮损中IL-33表达增加。在科布内现象中，IL-33表达迅速增加，并先于IL-6产生。IL-33不仅在皮损中上调，在银屑病患者血清中也升高，并与角质形成细胞产生IL-6和IL-8增加相关。但血清IL-33水平与银屑病严重程度无一致相关性。IL-33还参与肥大细胞和角质形成细胞激活，并可能被IL-17A和TNFα诱导。矛盾的是，IL-33可能抑制银屑病患者外周血单核细胞（PBMC）的Th17极化。在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，IL-33是斑块发展所必需的：IL-33缺陷小鼠皮损严重程度较轻，腹腔注射IL-33 alone可诱导银屑病样皮损。抑制IL-33依赖的IRAK4信号通路可减轻皮肤炎症并降低IL-17A表达。IL-33还在咪喹莫特模型中驱动早期肥大细胞激活并促进信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化。因此，IL-33是银屑病中关键但复杂的参与者，其影响可能取决于疾病阶段以及炎症和调节通路之间的平衡。

5. 关节炎临床前模型中的治疗试验

IL-33在关节炎中的作用已在多个动物模型中进行研究。虽然直接中和IL-33的测试不多，但已探索抑制其受体ST2。首项此类研究（2009年）使用胶原诱导性关节炎（CIA）模型，该模型模拟了小鼠类风湿关节炎特征。在疾病诱导时开始，每3天给予抗ST2抗体治疗，持续21天，显著延迟了关节炎发作并使其严重程度降低约30%。近期在SpA的SKG小鼠模型中评估了抗ST2疗法。在关节炎诱导时开始，每3天给药，持续5周，延迟了疾病发作并使关节炎严重程度降低近50%。但该研究指出，虽然初始治疗效果良好，但出现了补偿机制，削弱了ST2阻断的长期疗效。在骨关节炎模型中，关节内注射抗ST2抗体改善了关节结构损伤（软骨降解和滑膜炎）和疼痛，支持IL-33在关节组织中的局部作用。此外，在香烟烟雾诱导的肺部炎症研究中，抗IL-33抗体治疗减少了肺组织中多形核中性粒细胞（PMN）和巨噬细胞的浸润，并降低了局部TNFα、IL-17和IL-1β的表达。

6. IL-33对骨代谢的影响

IL-33对骨组织的影响是多方面的且依赖于环境，涉及促骨吸收和促成骨机制。在TNFα转基因小鼠模型中，额外敲除ST2可通过损害破骨细胞分化减少骨丢失和侵蚀。小鼠成骨细胞培养实验数据与此一致，IL-33刺激通过调节核因子κB受体激活因子配体（RANKL）表达增强成骨细胞活性并抑制破骨细胞生成。对类风湿关节炎患者滑膜成纤维细胞的早期研究表明，IL-33根据其定位发挥不同作用：细胞内（核内）IL-33充当NFκB通路抑制因子，而细胞外IL-33通过增加RANKL表达促进破骨细胞生成。银屑病模型也证实了这种双重作用，升高的IL-33水平以RANKL依赖的方式促进单核细胞向破骨细胞分化。有趣的是，IL-33对成骨细胞的骨合成代谢作用部分由HIF-1α信号介导。在牙科病理中，IL-33可激活根尖牙周干细胞并调节成骨。此外，IL-33基因敲除小鼠在急性炎症性根尖病变中表现出加重的骨丢失，提示IL-33在炎症性骨重塑早期具有保护作用。最近，在SpA小鼠模型中，发现IL-33促进附着点TREM2⁺巨噬细胞的分化，这些细胞通过产生糖蛋白CREG1促进病理性新骨形成。

7. IL-33与肥胖和心血管疾病

IL-33与肥胖的联系密切。作为IL-1超家族成员，肥胖者IL-33水平升高。矛盾的是，虽然在生理条件下IL-33通过ILC和Treg刺激2型免疫，但在肥胖中，尽管循环水平升高，这些细胞的活性却降低。这与炎症性疾病中的发现相似，凸显IL-33的效果依赖于其细胞因子环境。此外，数据提示IL-33/ST2轴在心血管疾病中具有潜在作用。因此，IL-33的影响似乎是环境依赖性的。例如，在急性心肌梗死期间，IL-33促进Treg激活并使巨噬细胞极化为M2表型以对抗炎症；而在慢性心力衰竭中，该细胞因子可能有害，通过M2巨噬细胞活性促进心脏纤维化。IL-33的心血管效应可能还取决于其可溶性受体sST2的浓度，以及可能的IL-33/sST2平衡。

8. 结论

IL-33已成为SpA发病机制中的关键细胞因子，不仅影响肌肉骨骼炎症和结构损伤，也影响关节外表现。其通过ST2受体介导的多效性作用涵盖免疫调节、上皮屏障功能障碍和骨重塑。抑制IL-33/ST2轴在多个临床前模型中显示出前景，能显著减轻炎症和椎间骨化。这些发现表明，该通路可作为当前治疗（如抗TNFα或抗IL-17）的互补靶点，特别是在常规治疗下结构进展仍持续的患者中。然而，该细胞因子的多效性也引发了关于其最佳治疗干预时机的重要问题，需要进一步的临床研究来验证其治疗潜力。