褪黑素通过恢复血管周围脂肪组织氧化还原平衡保护高血压血管稳态

本综述系统阐述了褪黑素（Melatonin）在动脉高血压（AH）模型中对血管周围脂肪组织（PVAT）功能的修复作用。核心发现表明，褪黑素通过抑制NADPH氧化酶（NOX-1）表达、恢复过氧化氢酶（Catalase）活性、提升一氧化氮（NO）生物利用度，有效逆转PVAT的氧化应激和炎症状态，从而改善血管反应性，为高血压治疗提供了新靶点。

　　

¹亮点

• 褪黑素恢复了自发性高血压大鼠（SHR）血管周围脂肪组织（PVAT）的抗收缩功能。

• 褪黑素改善了SHR主动脉环的内皮依赖性舒张功能。

• 褪黑素降低了SHR的PVAT中活性氧（ROS）和过氧化氢（H₂O₂）的水平。

• 褪黑素恢复了SHR的PVAT中一氧化氮（NO）的生物利用度和过氧化氢酶（Catalase）的活性。

• 在体外，褪黑素阻止了血管紧张素II诱导的脂肪细胞中活性氧（ROS）生成和NOX-1表达上调。

²引言

心血管系统的完整性依赖于其主要组成部分之间动态且协调的相互作用，这些部分共同确保了氧气、营养物质和激素的有效运输以及代谢副产物的清除[1]。在维持这种稳态的机制中，血管张力，定义为血管平滑肌收缩或舒张的程度，起着核心作用。该参数对于调节组织灌注和血压（BP）至关重要，并由作用于内皮、血管平滑肌细胞和血管周围脂肪组织（PVAT）的神经、激素和自分泌/旁分泌信号进行精细调制[2,3]。这些调节机制的中断会损害全身血流动力学，并与心血管疾病的发病机制密切相关，其中动脉高血压（AH）是这种失衡在临床上最相关的表现之一[4,5]。

AH是一种全球高发的多因素疾病，以血压持续升高为特征，并与心肌梗死、中风和心力衰竭密切相关[6]。尽管有多种抗高血压药物可用，但仍有相当一部分患者对常规治疗表现出抵抗性，这凸显了对新治疗策略的迫切需求[7]。在AH涉及的机制中，PVAT功能障碍因其抗收缩能力的丧失而受到关注，这有助于动脉僵硬、血管炎症和外周阻力增加[8,9]。

褪黑素，一种主要由松果体在昼夜节律的暗相合成的亲脂性激素，已成为心血管疾病中潜在的治疗剂[[10], [11], [12]]。除了其时间生物学功能外，褪黑素还表现出有效的抗氧化和抗炎特性，通过受体依赖性和非依赖性机制发挥作用[13,14]。实验和临床研究表明，褪黑素可以降低收缩压和舒张压[[15], [16], [17]]，改善内皮功能[18]，增强抗氧化酶的表达，上调与核因子E2相关因子2（NRF2）相关的通路[19]，并下调炎症介质如环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）[20]。

在肥胖背景下，已证明褪黑素通过增加一氧化氮（NO）的生物利用度来恢复PVAT的抗收缩功能。在自发性高血压大鼠（SHR）中，褪黑素治疗与内皮功能改善、血管重塑和血压控制相关[[21], [22], [23]]。然而，尚不清楚褪黑素是否能在AH背景下特异性地保护或恢复PVAT的抗收缩功能，以及所涉及的潜在分子机制。

因此，本研究旨在探讨褪黑素治疗对SHR PVAT抗收缩功能的影响，并探索与这种潜在血管保护作用相关的分子和功能机制。

³讨论

PVAT通过释放作用于血管平滑肌和内皮细胞的血管活性物质，在血管张力调节中发挥关键作用，从而有助于血管稳态[37,38]。在生理条件下，PVAT发挥抗收缩效应，支持血管舒张。然而，在诸如AH的病理状态下，PVAT发生显著的表型改变，其特征是促氧化、促炎和促收缩状态，最终导致其保护功能的丧失。本研究的主要发现是，褪黑素治疗能够恢复SHR PVAT的抗收缩能力，改善内皮依赖性血管舒张，并减轻与高血压相关的氧化应激和炎症标志物。

在SHR中观察到的PVAT功能损害与氧化还原失衡密切相关，表现为ROS和H₂O₂产生增加，以及NO生物利用度降低。这些改变与NOX-1表达上调和过氧化氢酶活性降低有关，表明氧化应激是PVAT功能障碍的核心机制。褪黑素治疗有效地逆转了这些改变，降低了ROS水平，恢复了过氧化氢酶活性，并保持了NO的可用性。这些发现与先前的研究一致，表明褪黑素具有强大的抗氧化特性，能够直接清除自由基并上调内源性抗氧化防御系统[13,19]。

此外，在WT1棕色脂肪细胞中进行的体外实验证实，褪黑素能够直接对抗血管紧张素II诱导的氧化应激，防止NOX-1上调和过氧化氢酶下调。这表明褪黑素对PVAT的保护作用至少部分是通过直接调节脂肪细胞内的氧化还原平衡来实现的，独立于其全身性的降压效果。

除了抗氧化作用，褪黑素还减轻了PVAT中的炎症反应，表现为促炎细胞因子水平的降低。PVAT中的氧化应激和炎症是相互促进的过程，其中ROS可以激活促炎信号通路，而炎症细胞又能够产生更多的ROS[39]。因此，褪黑素同时具备的抗氧化和抗炎特性可能协同作用，共同恢复PVAT的健康表型。

值得注意的是，虽然褪黑素治疗显著降低了SHR的收缩压，但并未使其完全恢复正常。这表明褪黑素对PVAT功能和血管反应性的改善作用可能部分独立于其降压效果，突出了其直接的血管保护特性。这一发现具有重要意义，因为它表明即使在血压未完全正常化的情况下，褪黑素仍可能对血管系统产生有益影响。

总之，本研究的结果表明，褪黑素通过恢复PVAT的氧化还原平衡，改善NO生物利用度，并减轻局部炎症，从而在AH中发挥血管保护作用。这些发现为理解褪黑素在心血管健康中的作用提供了新的见解，并支持其作为治疗高血压及相关血管并发症的辅助疗法的潜力。