普通体检人群中抗核抗体阳性与自身免疫性甲状腺疾病标志物的关联研究

《Biochemistry and Biophysics Reports》：Association between anti-nuclear antibody (ANA) positivity and autoimmune thyroid disease markers in a general examination population

本研究针对普通人群中抗核抗体（ANA）阳性与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）血清学标志物（TPOAb、TgAb、TSH、fT3、fT4）关联缺乏系统评估的问题，开展了一项大规模回顾性队列研究。结果发现，甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb）升高与ANA阳性风险显著增加强相关（OR分别达1.6倍和2.7倍），而甲状腺激素水平关联微弱。研究表明甲状腺特异性自身免疫与系统性自身免疫存在联系，提示高TPOAb/TgAb（尤其女性）人群或可从ANA筛查中获益。

　　

在自身免疫性疾病（Autoimmune Diseases, AD）的复杂图谱中，系统性自身免疫病（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA）与器官特异性自身免疫病（如自身免疫性甲状腺疾病AITD）常常并存，这暗示着不同免疫系统靶点之间可能存在深刻的联系。抗核抗体（Anti-nuclear Antibody, ANA）作为系统性自身免疫病的关键生物标志物，其水平在AITD患者（包括桥本甲状腺炎Hashimoto's Thyroiditis, HT和格雷夫斯病Graves' Disease, GD）中被报道升高。然而，在普通人群中，ANA阳性与具体的、具有临床意义的甲状腺生物标志物（包括自身抗体如甲状腺过氧化物酶抗体TPOAb、甲状腺球蛋白抗体TgAb，以及激素水平如甲状腺刺激激素TSH、游离三碘甲状腺原氨酸fT3、游离甲状腺素fT4）之间的定量关系，仍然缺乏大规模、严谨的系统性评估。为了解决这一关键知识空白，来自复旦大学附属中山医院青浦分院检验科的研究团队进行了一项大规模回顾性队列研究，相关成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》上。

为了回答上述问题，研究人员主要应用了以下几种关键技术方法：研究设计为回顾性队列研究，纳入了7556名在医院进行常规健康体检的个体数据。核心检测技术包括使用间接免疫荧光法（Indirect Immunofluorescence, IIF）在HEp-2细胞上检测血清ANA，以及使用电化学发光免疫分析法（Electrochemiluminescence Immunoassay, ECLIA）定量检测血清TSH、fT3、fT4、TPOAb和TgAb水平。数据分析主要采用SPSS软件进行非参数检验、卡方检验、相关性分析（Kendall's tau-b）和逻辑回归分析，以评估不同水平的甲状腺标志物与ANA阳性状态、荧光模式和滴度之间的关联。

3.1. 参与者的特征

本研究共纳入7556名参与者，其中女性占59.18%。在ANA阳性人群中，女性比例高达82.7%，显著高于男性。ANA阳性组与阴性组在年龄上没有显著差异。然而，与ANA阴性组相比，ANA阳性组的TPOAb、TgAb和TSH水平中位数更高，而fT3和fT4的水平中位数更低，这些差异均具有统计学意义（P <0.001或P=0.002）。这表明ANA阳性个体存在更活跃的甲状腺自身免疫状态和轻微的甲状腺功能异常趋势。

3.2. ANA状态与甲状腺自身抗体的关联

研究结果显示，ANA阳性率随着TPOAb和TgAb水平的升高而显著增加。具体而言，TPOAb水平在≤34 IU/ml、34-100 IU/ml和≥100 IU/ml时，ANA阳性率分别为6.03%、13.03%和16.50%（P <0.001）。类似地，TgAb水平在≤115 IU/ml、115-500 IU/ml和≥500 IU/ml时，ANA阳性率分别为5.84%、18.10%和19.29%（P <0.001）。逻辑回归分析证实，随着TPOAb和TgAb水平的升高，ANA阳性的风险分别增加了约1.6倍和2.7倍。年龄分层分析进一步证实，在年轻组（<39岁）中，甲状腺自身抗体与ANA阳性之间的关联更强。这些结果强有力地表明，甲状腺特异性自身免疫的严重程度与系统性自身免疫（以ANA为标志）的倾向性存在显著关联。

3.3. ANA状态与甲状腺激素的关联

与甲状腺自身抗体相比，甲状腺激素水平与ANA状态的关联要弱得多。虽然不同TSH水平（≤0.27 mIU/L, 0.27-4.2 mIU/L, ≥4.2 mIU/L）间的ANA阳性率有统计学差异（P=0.0004），但逻辑回归显示，TSH≥4.2 mIU/L仅与ANA阳性风险存在边际性增加（OR=1.14, 95% CI=0.47–2.75）。对于fT3和fT4，在不同水平区间内，ANA阳性率没有显示出统计学上的显著差异（P值分别为0.214和0.515），相关性分析也未见显著关联。这表明，甲状腺功能失调（激素水平异常）本身可能不是驱动该体检人群中ANA阳性的主要因素。

3.4. 参与者的ANA模式和滴度

在526名ANA阳性个体中，检测到494例核染色模式和72例胞浆染色模式。最常见的核染色模式是AC-4/5（细颗粒或粗颗粒型，占37.64%）和AC-1（均质型，占27.95%）。一个有趣的发现是，随着TPOAb和TgAb水平的升高，AC-1（均质型）模式的比例呈现增加趋势，在TPOAb最高水平组达到40.2%，在TgAb最高水平组达到40.7%。而AC-4/5模式在所有TSH水平中均占主导。绝大多数ANA阳性个体的滴度较低，主要为1:100（57.95%）和1:320（27.74%），并且这种滴度分布在不同的甲状腺标志物水平间基本一致。

4. 讨论 与 6. 结论

本研究通过大规模数据分析，为甲状腺特异性自身免疫与系统性自身免疫之间的关联提供了令人信服的证据。核心发现是，甲状腺自身抗体（TPOAb和TgAb）的升高与ANA阳性风险显著增加密切相关，而甲状腺激素水平的影响则相对微弱。ANA阳性人群中女性的绝对优势，与自身免疫性疾病普遍存在的女性易感性相符。此外，随着甲状腺自身抗体水平的升高，ANA模式向AC-1（均质型）的转变可能具有重要的血清学意义，因为该模式常与SLE等系统性自身免疫病相关，这或许指示了一类伴有显著甲状腺自身免疫的、更具系统性自身免疫表型的亚组患者。

综上所述，这项研究揭示，在普通体检人群中，升高的甲状腺自身抗体（尤其是TgAb）是ANA阳性的强风险因素。这提示临床医生，对于发现TPOAb或TgAb高水平，特别是女性患者，应警惕其可能存在潜在的系统性自身免疫倾向，考虑进行ANA筛查并加强随访。然而，由于本研究是回顾性的，缺乏详细的临床诊断信息，未来需要前瞻性研究来进一步明确这些血清学关联与特定自身免疫性疾病临床诊断之间的具体关系，并探索其背后的免疫学机制。