基于丝素蛋白的快速原位凝胶化双药递送系统通过展开-聚集策略治疗骨关节炎

《Biomacromolecules》：Injectable Silk Fibroin-Based Hydrogels with Ultrafast In Situ Gelation via an Unfolding-Aggregating Strategy for Osteoarthritis Treatment

本研究针对骨关节炎(OA)治疗中关节腔内纳米药物递送系统制备复杂、凝胶化速度慢等难题，开发了一种基于表面活性剂诱导丝素蛋白(SF)展开-聚集组装策略的可注射水凝胶。该体系能在4秒内实现超快速原位凝胶化，成功负载甲氨蝶呤/硫酸软骨素核心-壳纳米药物，通过调控M1/M2巨噬细胞复极化有效缓解大鼠OA病理进展，为软骨相关疾病治疗提供了创新性解决方案。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种常见的退行性关节疾病，严重影响患者的生活质量。当前，基于水凝胶的关节腔内纳米药物递送系统因其可持续释放药物的特性而备受关注。然而，传统水凝胶的制备工艺复杂，凝胶化速度缓慢，导致药物在关节腔内的滞留效率和生物利用度大打折扣，这成为制约其临床应用的关键瓶颈。

针对这一难题，研究人员独辟蹊径，利用表面活性剂诱导的展开-聚集策略，开发了一种基于丝素蛋白（silk fibroin, SF）的创新可注射水凝胶系统。该研究旨在构建一个兼具简易制备流程、超快速原位凝胶化和高效治疗效力的双药递送平台，为OA治疗提供新思路。研究成果已发表在《Biomacromolecules》期刊上。

本研究主要采用了表面活性剂诱导蛋白质构象转变技术（以溴化苄基十二烷基二甲基铵(BDAB)为诱导剂）、核心-壳纳米药物构建技术（负载甲氨蝶呤和硫酸软骨素）、蛋白质二级结构分析技术（监测β-折叠结构形成）以及大鼠体内OA模型验证技术（样本为实验大鼠）。

BDAB诱导SF分子构象转变与超快速凝胶化

在BDAB诱导下，SF分子从天然状态展开，暴露出疏水链段，进而启动β-折叠结构的成核与聚集过程。这一构象转变显著降低了凝胶化的能量势垒，使得水凝胶能够在4秒内实现超快速原位成型。

核心-壳纳米药物的负载与释放特性

研究成功将甲氨蝶呤（methotrexate）和硫酸软骨素（chondroitin sulfate）构成的核心-壳纳米药物载入SF水凝胶中，该系统展现出良好的药物控释性能，为持续治疗提供了保障。

体外细胞模型验证免疫调节与软骨保护功能

通过体外实验证实，该载药水凝胶系统能够有效调控巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，同时保护软骨细胞免受炎症因子侵袭，显示出双重治疗机制。

体内动物实验评估OA治疗效能

在大鼠OA模型中，该可注射水凝胶系统显著抑制了OA的病理进展，促进了软骨组织的修复与再生，从活体水平验证了其治疗有效性。

本研究通过巧妙的分子设计，实现了SF基水凝胶的超快速原位凝胶化，成功构建了高效的双药递送系统。该体系不仅简化了制备流程，更通过调控免疫微环境和直接保护软骨细胞的双重机制，有效延缓了OA进展。研究成果为软骨相关疾病的临床治疗提供了新的技术路径，展现出广阔的转化应用前景。