综述：嗜铬细胞肾细胞癌：新兴脆弱性为新治疗格局带来希望

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Chromophobe Renal Cell Carcinoma: Emerging Vulnerabilities as a Promise for a New Therapeutic Landscape

本综述系统梳理了嗜铬细胞肾细胞癌（ChRCC）这一罕见肾癌亚型的独特生物学特征。文章重点揭示了其谷胱甘肽代谢异常导致的铁死亡（ferroptosis）易感性、KIT靶点表达及染色体缺失等特征，并据此提出抗体药物偶联物（ADC）、自然杀伤（NK）细胞疗法等三种靶向治疗新策略，强调通过生物学指导的临床试验推动精准治疗的重要性。

　　

INTRODUCTION

嗜铬细胞肾细胞癌（ChRCC）由Thoenes等人于1985年首次描述，是仅次于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳头状肾细胞癌的第三常见肾细胞癌亚型，约占肾细胞癌的5-7%。它起源于远端肾单位中富含线粒体的α-闰细胞。ChRCC的特征是低肿瘤突变负荷、线粒体异常和独特的代谢依赖性。

Search strategy

检索策略包括系统检索PubMed和Embase数据库（截至2025年9月），使用关键词“chromophobe renal cell carcinoma”、“therapy”、“ferroptosis”、“KIT”、“ADC”和“NK cell”。同时筛选了相关文章的参考文献列表，仅纳入英文出版物。

CURRENT THERAPEUTIC LANDSCAPE

目前的治疗格局显示，历史上ChRCC被归类于非透明细胞肾细胞癌（nccRCC），常被排除在组织学特异性试验之外或被纳入篮子试验，导致长期缺乏量身定制的治疗方案。近年来，越来越多的ChRCC富集研究开始揭示mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂（ICI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合疗法在这一既往研究不足的人群中的疗效。

Chromophobe RCC are Hypersensitive to Inducers of Ferroptosis

2018年（Priolo等人）和2020年（Xiao等人）独立发表的两项关于ChRCC肿瘤代谢谱的研究揭示，ChRCC肿瘤中的谷胱甘肽水平显著升高——比正常肾组织高出高达50至100倍。谷胱甘肽是一种由半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸组成的三肽，在细胞抗氧化防御中起重要作用。半胱氨酸是谷胱甘肽合成的限速底物。ChRCC中谷胱甘肽的异常积累表明其谷胱甘肽稳态存在潜在脆弱性，使其对诱导铁死亡的药物高度敏感。铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式。针对这一脆弱性的治疗策略，例如破坏谷胱甘肽合成或消耗其前体，已成为一种有前景的治疗途径。

CONCLUSION

过去十年间，ChRCC独特的生物学特征，包括异常高的铁死亡敏感性、染色体缺失和KIT表达等，已将其与其他类型的肾细胞癌明显区分开来。令人鼓舞的是，诸如SUNNIFORECAST等纳入了更多ChRCC患者的临床试验正在进行，该研究比较了纳武利尤单抗（nivolumab）/伊匹木单抗（ipilimumab）与ccRCC标准护理方案。然而，迄今为止几乎所有的ChRCC试验都依赖于在其他癌症中已证实有效的药物，而非针对ChRCC特有生物学的药物。未来的研究需要持续的多专业合作，通过包容性和基于生物学信息的试验，将基础科学发现转化为改善ChRCC患者预后的成果。