综述：癌症检查点抑制剂反应预测模型：当前方法与未来方向综述

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Predictive Models for Checkpoint Inhibitor Response in Cancer: A Review of Current Approaches and Future Directions

本综述系统梳理了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的预测模型进展，涵盖生物标志物（如PD-L1、TMB、MSI）、人工智能（如SCORPIO、LORIS模型）、数学建模及多模态整合策略。文章重点批判了当前模型普遍存在的“验证鸿沟”问题，即单中心性能优异但外部验证表现不佳，并强调了传统病理学评估在临床决策中的基石作用及对新兴AI方法的验证价值，为精准免疫治疗的临床转化提供了方向性思考。

　　

癌症免疫治疗时代，检查点抑制剂的应用虽已取得突破性进展，但仅20-30%的患者能获得持久疗效，这凸显了开发精准预测工具的迫切性。本文旨在系统回顾针对PD-1/PD-L1通路抑制剂单药治疗的预测模型现状，并展望未来发展方向。

1. 引言

自2014年首次获批以来，靶向PD-1、PD-L1及CTLA-4的检查点抑制剂已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，有限的应答率、高昂的治疗费用以及潜在的严重免疫相关不良事件(irAEs)，共同驱动了对能够识别最可能获益患者的预测模型的深入研究。尽管与化疗、靶向治疗及双重检查点抑制的联合方案日益重要，但本综述聚焦于单药治疗，这既源于更可靠的预测数据可获得性，也因理解单药机制是迈向联合预测模型的基础。

2. 当前生物标志物格局

传统单一生物标志物的预测能力存在局限。PD-L1表达仅在28.9%的FDA批准中显示出预测价值。肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)状态是重要的补充标志物，但它们的预测能力在不同癌种中存在差异。例如，在肾细胞癌和Merkel细胞癌中，观察到的应答率超出了TMB的预测范围，揭示了治疗反应的多因素本质。

新兴策略正不断涌现。空间生物标志物分析技术，如数字空间分析和多重免疫荧光，能够评估免疫细胞浸润模式，其与治疗反应的相关性优于批量生物标志物测量。人工智能辅助的PD-L1评估显示出比传统病理学家评分更高的观察者间一致性和预测价值。循环生物标志物，如循环肿瘤DNA(ctDNA)和血液TMB，提供了非侵入性监测和更全面捕捉肿瘤异质性的潜力。代谢重编程，特别是葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3的过表达，作为预后指标和潜在疗效预测因子，也受到越来越多的关注。

3. 机器学习与人工智能方法

人工智能在预测领域已从概念走向临床验证工具。SCORPIO机器学习系统利用来自21种癌症类型的9,745名患者的常规血液检查和临床特征，在预测总生存期方面显示出优于传统TMB评估的性能。LORIS模型则使用六个易于获取的临床和基因组特征，因其依赖常规数据而具有即时应用的潜力。

先进的人工智能方法论不断拓展边界。深度学习中的卷积神经网络(CNN)已成功应用于组织病理学图像分析，实现肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的自动评估和空间免疫细胞分布分析。多模态人工智能方法整合基因组数据、影像学特征和临床变量，在多种癌症类型中实现了曲线下面积(AUC)超过0.8的性能。自然语言处理(NLP)技术被应用于电子健康记录(EHR)，以提取可能与治疗反应相关的临床信息。

然而，临床采纳面临挑战。复杂算法的可解释性至关重要，可解释AI技术（如SHAP值）正在开发中以提供模型决策过程的洞察。用户友好界面和临床决策支持系统的开发，以及与现有医疗信息系统和工作流程的整合，是广泛应用的先决条件。

4. 数学与机制模型

数学模型为理解肿瘤与免疫系统间的动态相互作用提供了独特视角。一个转化数学模型通过三个关键参数捕捉检查点抑制剂的疗效：肿瘤生长速率、免疫浸润和免疫治疗介导的抗肿瘤反应放大。该模型仅使用治疗开始后两个月内的肿瘤体积测量值，在多种实体瘤中实现了81.4%的治疗反应分类准确率。

计算免疫监测方法整合多种数据流，包括免疫细胞群、细胞因子水平和肿瘤标志物，以提供治疗反应的实时评估。这些模型可以识别治疗失败或irAEs的早期指标，但它们的复杂性对常规临床实施构成了挑战。

5. 整合多模态方法

认识到单一生物标志物的局限性，推动了整合多种预测模式的策略发展。将PD-L1表达与TMB、免疫细胞浸润标志物相结合，在某些癌症类型中可使AUC值超过0.85。空间生物标志物策略显示出特殊前景，研究表明，包含18个蛋白质靶点的基质特征评分比单独的PD-L1表达和TMB具有更优的预测能力。

动态监测策略超越了传统的影像学和血液生物标志物。连续评估肿瘤葡萄糖代谢，结合循环代谢物和葡萄糖转运蛋白表达的测量，能够实时评估对检查点抑制剂治疗的代谢反应。将代谢监测与免疫生物标志物整合，可提供治疗诱导变化的全面视图。

6. 临床验证与实施挑战

预测模型从研究环境向临床实践的转化面临显著障碍。外部验证是最关键的挑战之一，许多有前景的方法在应用于其原始开发环境之外时，无法保持性能。这种“验证鸿沟”现象是阻碍临床广泛应用的主要障碍。

数据标准化和质量控制是另一大挑战。样本收集、储存条件和分析技术的差异会显著影响模型性能。国际协作努力正在通过相关倡议解决标准化难题，但在不同医疗系统中实施这些标准仍是一项艰巨任务。

医疗系统整合和临床可行性是关键。模型必须能在护理点被临床医生访问，并提供清晰、可操作的推荐。将预测模型与电子健康记录整合的临床决策支持系统至关重要。培训和教育计划、成本效益考量也都是成功实施必须克服的障碍。

7. 未来方向与新兴技术

实时自适应模型代表了个性化医学的前沿。这些系统将整合来自可穿戴设备、定期血液检查和影像学研究等多种来源的流式数据，以提供治疗反应和毒性风险的动态预测。

新兴技术如单细胞测序、空间转录学和先进成像技术，提供了对肿瘤生物学和免疫系统动态的空前洞察。代谢组学和脂质组学分析技术能够全面表征肿瘤代谢状态及其与免疫检查点表达和反应的关系。

天然生物活性化合物作为补充治疗策略的潜力正在被探索。来自黑种草（Nigella sativa）的胸腺醌、来自大蒜（Allium sativum）的有机硫化合物、以及来自万寿菊（Tagetes species）的葫芦素等，通过表观遗传调控、代谢调节、免疫增强和多靶点效应等机制，显示出与免疫检查点抑制剂联合应用的潜力。然而，其临床转化面临生物利用度、药物相互作用等挑战。

联合治疗预测是未来的重要方向。模型必须考虑不同治疗剂之间及其对免疫系统和肿瘤微环境的综合效应的复杂相互作用。

8. 结论

检查点抑制剂预测领域已从简单的生物标志物评估迅速发展为融合人工智能、代谢参数和系统生物学的复杂多模态方法。传统病理学评估仍然是临床决策的基石，也是新兴AI方法必不可少的验证标准。

最有前景的策略似乎是整合多模态框架，它将传统生物标志物与人工智能算法、代谢分析和动态监测策略相结合。然而，批判性评估揭示，尽管这些方法在开发队列中显示出统计优势，但其相对于已确立生物标志物的临床效用优势，仍需通过严格的外部验证研究来证实。

未来的研究重点应包括：旨在测试模型在不同医疗环境和患者群体中普适性的前瞻性验证研究；开发可解释的人工智能系统；创建基于治疗反应持续更新预测同时保持临床可解释性的自适应模型。只有通过优先考虑严格验证和实践可行性的协调努力，精准免疫治疗的承诺才能实现。