综述：脂质体两性霉素B治疗黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）疗效的系统评价和单臂荟萃分析

《Diagnostic Microbiology and Infectious Disease》：Efficacy of Liposomal Amphotericin B for Treating Post-Kala-Azar Dermal Leishmaniasis (PKDL): A Systematic Review and Single-arm Meta-analysis

本综述系统评价了脂质体两性霉素B（L-AmB）治疗黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）的疗效与安全性。荟萃分析显示L-AmB治愈率高（91.36%），但复发（11.42%）及肝肾毒性等不良事件常见，强调需在临床严密监测下使用以优化疗效并控制风险。

　　

Abstract

Background

黑热病后皮肤利什曼病（Post-kala-azar dermal leishmaniasis, PKDL）是一种皮肤病症，可在约15%的黑热病（kala-azar，即内脏利什曼病 Visceral Leishmaniasis, VL）康复者中作为并发症出现。尽管其意义重大，但PKDL的治疗选择仍然有限。本系统评价和荟萃分析旨在评估两性霉素B治疗此病的疗效。

Methods

本研究检索了PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science数据库，查找报告脂质体两性霉素B（Liposomal Amphotericin B, L-AmB）治疗PKDL疗效的随机对照试验（RCTs）。研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南。对结局指标计算了每100次观察的事件数及95%置信区间（95% CI）。

Results

共纳入9项研究，涉及639名患者，治疗持续时间从7天到60天不等。患者平均年龄范围在9.2至31.0岁之间，其中359名为男性。使用脂质体两性霉素B治疗PKDL的治愈率达到91.36%（95% CI: 76.60-97.15）。然而，在11.42%（95% CI: 6.20-20.8）的患者中观察到复发。不良事件常见，其中肝酶（ALT/AST）升高最为频繁（61.75%；95% CI: 21.81–90.33），其次是发热（29.93%；95% CI: 5.09–77.30）。在更严重的副作用中，19.27%的患者出现血清钾降低（95% CI: 3.84–58.82），提示肾毒性的血清肌酐升高发生率为15.08%（95% CI: 3.97–43.27）。恶心或呕吐虽严重程度较低，但也影响了12.36%的患者（95% CI: 4.81–28.25）。

Conclusions

这些发现强调，尽管脂质体两性霉素B是PKDL的有效治疗选择，但其给药需要谨慎管理和临床警惕，以优化结局并最小化风险。

Introduction

黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）是内脏利什曼病（VL）后通常发生的一种皮肤并发症。其特征是体表出现斑疹、斑丘疹和结节性皮肤病变，在某些情况下可能累及粘膜。PKDL通常在VL成功治疗后6个月至5年内发展，在印度影响6-20%的VL病例。

在东非，特别是苏丹，PKDL更为常见，发生率高达VL病例的57%，并且可能在治疗期间或治疗后不久出现。PKDL的发病率因国家而异，尼泊尔和肯尼亚报告的发生率≤5%，印度和埃塞俄比亚为6-10%，孟加拉国为11-20%，苏丹和南苏丹则>20%。巴西、中国和日本等其他地区也有PKDL病例报告，但频率较低。在地中海地区和东亚，也有零星病例记录。

在非洲，VL治疗后PKDL通常在0-12个月内发展，大多数病例在六个月内出现。该病由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）引起，涉及免疫反应的复杂相互作用。PKDL与持续性抗原刺激有关，导致促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α以及抗炎细胞因子如IL-10的上调。细胞因子产生的失衡导致了疾病的慢性化及其作为寄生虫传播储存库的能力。米替福新（miltefosine）和脂质体两性霉素B等治疗干预措施靶向这些免疫通路，调节宿主反应以有效清除寄生虫。

有趣的是，PKDL有时可能与VL共存，这种情况称为副黑热病皮肤利什曼病。在极少数情况下，已有HIV阳性患者发生PKDL的报告，包括类似PKDL的非典型播散性利什曼病病例。在印度比哈尔邦VL流行社区的确认PKDL病例患病率为每10,000人4.4例，若包括疑似病例则升至7.8例。

根据印度、孟加拉国和尼泊尔的国家黑热病消除规划，脂质体两性霉素B（L-AmB）是PKDL推荐的一线治疗方案，而米替福新是唯一可用的口服替代药物或用于联合方案。在东非，包括苏丹和南苏丹，L-AmB主要作为米替福新或葡萄糖酸锑钠治疗后的二线疗法，这与世界卫生组织（WHO）的区域建议一致。脂质体两性霉素B已成为治疗PKDL这一具有挑战性的VL后遗症的有前景的方法。尽管有其潜力，但L-AmB的疗效因人群和治疗方案而异。在孟加拉国，15 mg/kg的短疗程L-AmB方案显示出安全性和有效性，在12个月后使78%的患者完全治愈。同样，在苏丹，L-AmB被用作PKDL病例的二线治疗，尽管部分患者会出现过敏反应。

关于L-AmB与其他治疗方法相比的有效性存在争议。虽然一些研究报告了对L-AmB的极佳反应，但其他研究提示米替福新可能更有效。一项随机试验表明，米替福新的治愈率（86.9%）高于L-AmB（74.5%），突出了其潜在优势。

然而，PKDL发病率的上升，加上由于病变中寄生虫载量低而导致的诊断挑战，对VL消除工作构成了重大威胁。这凸显了迫切需要更有效的PKDL诊断、治疗和控制策略，以支持正在进行的VL消除行动。

总之，虽然L-AmB在治疗PKDL中显示出一定疗效，但其有效性可能因治疗方案和患者人口统计学特征而异。本研究旨在评估脂质体两性霉素B的疗效和安全性。

Study Design and Reporting

我们根据PRISMA指南和Cochrane系统评价手册进行了系统评价和荟萃分析，目的是评估脂质体两性霉素B（L-AmB）治疗黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）的有效性和安全性。方案已在PROSPERO注册，注册号为CRD42024625821。

Eligibility Criteria

我们纳入了符合以下资格标准的研究：（1）随机对照试验（RCTs）或非随机研究。

Study selection and characteristics

如图1所示，初始检索得到549条结果。去除重复记录和不合格研究后，剩余11项研究并根据纳入标准进行详细审查。最终纳入9项研究，包括639名患者，来自4项随机对照试验（RCTs）。这些研究在L-AmB剂量方案、治疗持续时间（7至60天）和损伤模式类型方面存在显著的异质性。

Discussion

本系统评价和荟萃分析评估了脂质体两性霉素B（L-AmB）治疗黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）的疗效和安全性。汇总分析揭示了高治愈率，达91.36%（95% CI: 76.60–97.15），复发率为11.42%（95% CI: 6.20–20.8）。不良事件包括肾毒性（23.15%；95% CI: 1.26–45.05）、低钾血症（26.39%；95% CI: 0.25–52.52）和胃肠道紊乱（12.36%；95% CI: 4.81–28.25）。这些发现证实了L-AmB作为PKDL一线疗法的有效性，但也凸显了其安全性问题，特别是肾毒性和电解质紊乱，需要密切监测。

Limitations

本荟萃分析有几个局限性。治愈率和不良事件报告存在显著的异质性，反映了研究设计、治疗方案和患者群体的差异性。纳入研究数量少限制了亚组分析，且不能排除发表偏倚。尽管存在这些局限性，研究结果为支持L-AmB作为PKDL的一线疗法提供了有力证据。需要进一步开展L-AmB与米替福新等口服替代药物的对比试验，以确定最佳治疗方案。

Conclusion

脂质体两性霉素B是治疗黑热病后皮肤利什曼病的一种高效疗法，治愈率超过90%，且不良事件可控。其疗程较短和督导给药降低了与米替福新相比的依从性不佳和耐药性风险。基于汇总证据，累计剂量15–20 mg/kg，在7–10天内给药，似乎是PKDL最有效且耐受性最佳的L-AmB方案。标准化的治疗方案和监测指南对于在不同流行地区最大化L-AmB的益处至关重要。

Authors’ contribution

所有作者均阅读并批准了稿件的最终版本。

数据可用性

论文相关数据可在Pubmed、Cochrane和Embase数据库中获取。

Uncited References

[7,8,23]

CRediT authorship contribution statement

Deivyd Vieira Silva Cavalcante: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，验证，监督，软件，项目管理，方法论，调查，形式分析，数据管理，概念化。Lilia Maria Lima de Oliveira: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，可视化，验证，监督，项目管理。Noor Husain: 写作 – 审阅和编辑，写作 – 初稿，监督，方法论，调查，形式分析。