关于炎症性肠病（IBD）中先进联合治疗（ACT）临床试验设计的国际共识

《eClinicalMedicine》：An international consensus on the design of clinical trials for advanced combination treatment (ACT) in inflammatory bowel disease

炎症性肠病（IBD）先进组合治疗（ACT）的临床试验设计需基于多学科专家共识，确定药物组合机制、纳入标准（如治疗失败或高风险患者）、试验设计（诱导与维持期、对比单药疗效）、结局指标（临床缓解+内镜应答为双主要终点）及精准医学策略（生物标志物、多组学分析）。

　　在炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）的治疗领域，近年来出现了许多新药和新疗法，为患者提供了更多选择。然而，尽管这些治疗方法在一定程度上改善了患者的预后，仍然存在一些未解的问题，特别是在如何优化治疗策略方面。其中，先进组合治疗（Advanced Combination Treatment, ACT）作为一种潜在的治疗手段，正在引起越来越多的关注。ACT指的是同时使用两种先进的治疗方式，包括两种生物制剂、两种小分子药物，或者一种生物制剂和一种小分子药物的联合应用。这种策略被认为可能通过靶向不同的病理机制，提高治疗效果。然而，目前关于ACT临床试验设计的指导仍然缺乏，特别是在纳入标准、药物组合方式、安全性评估以及试验设计等方面，存在许多不确定性。因此，本研究旨在通过专家共识，为ACT在IBD中的临床试验设计提供科学建议。

研究团队通过系统检索MEDLINE、Embase和Cochrane Library（CENTRAL）数据库，从研究开始到2023年7月25日，识别了所有涉及免疫介导疾病的ACT与单药治疗对比的随机对照试验（RCTs）。研究共筛选出10项RCTs，其中只有两项与IBD相关。这表明目前关于ACT在IBD中的研究仍处于初步阶段，缺乏充分的高质量数据支持。为了弥补这一空白，研究团队采用了一种经过改良的RAND/UCLA适宜性方法（Appropriateness Methodology, RAM），这是一种结合现有证据与专家临床判断的方法，能够为临床试验设计提供指导性建议。通过邀请来自10个国家的17位专家，包括胃肠病学专家和精准医学科学家，参与该方法的两轮评估，研究团队对涉及ACT设计的287条陈述进行了分类，将其分为适宜、不确定和不适宜三类。

研究结果显示，81.2%的陈述被认定为适宜，13.2%为不确定，5.6%为不适宜。这些结果表明，大多数专家认为ACT在IBD中的临床试验设计应遵循一定的原则。首先，ACT应由具有不同作用机制的药物组成，避免同时使用作用于相同生物通路的药物，因为这可能增加不良反应的风险，而不会带来额外的治疗益处。其次，纳入标准应基于对患者安全性和治疗效果的综合风险-效益分析，而非单纯依赖于既往治疗失败或特定的疾病特征。此外，对于高风险患者，例如年轻发病、深部溃疡、严重内镜下疾病活动、需要静脉注射类固醇治疗、存在瘘管、多次手术切除、上消化道CD或广泛回肠受累的患者，应优先考虑纳入试验。这些特征被认为是CD和UC发生严重并发症的高风险因素。

在安全性方面，专家们强调，ACT药物的选择应以安全性为优先考虑因素，特别是在诱导治疗阶段，短期使用高风险药物是可接受的。同时，他们建议在试验设计中应包括对不良事件（Adverse Events, AEs）、严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）、因不良事件而停药、感染、严重感染、手术需求、住院率以及特殊不良事件（Adverse Events of Special Interest, AESIs）的评估。这些安全指标不仅有助于监测治疗过程中可能出现的风险，还能为未来的治疗策略提供重要参考。

在试验设计方面，专家们认为，ACT应与单药治疗进行对比，以评估其在诱导和维持阶段的疗效和安全性。同时，试验设计应允许进行纵向评估，以观察ACT在长期使用中的效果。对于诱导试验，专家们推荐在第8、10、12或14周评估主要疗效终点，而对于维持试验，则建议在第48或52周进行评估。此外，专家们还支持使用多种试验设计，包括随机连续治疗（treat-through）设计、开放标签诱导后随机撤药（open-label induction followed by randomised withdrawal）设计，以及在维持阶段重新随机化响应者的方案。这些设计有助于全面评估ACT的疗效和安全性，同时减少患者因长期使用高风险药物而可能面临的风险。

在疗效评估方面，专家们一致认为，临床缓解和内镜反应应作为主要疗效终点，尤其是在诱导试验中。这些指标能够更准确地反映治疗对疾病活动的影响，相较于单纯反应性指标，具有更高的特异性。此外，专家们建议在试验中纳入多种次要终点，如临床反应、无激素缓解、内镜反应和缓解、组织学反应和缓解、生物标志物反应等。对于组织学反应和组织学缓解，专家们认为其作为次要终点可能具有一定的不确定性，需要进一步研究来明确其价值。

在精准医学方面，专家们强调了生物标志物分析的重要性，认为这是定义治疗机制和监测治疗反应的关键工具。他们建议在临床试验中系统性地收集多种生物样本，包括血液、血清、血浆、黏膜活检、粪便和尿液样本，以支持精准医学的应用。这些样本可用于分析免疫细胞群体、差异基因表达、代谢物、药代动力学（Pharmacokinetic, PK）特征、生物标志物变化以及治疗反应的预测。对于诱导试验，专家们建议每2或4周收集血清样本，而对于维持试验，则建议每4或8周收集一次。此外，专家们还推荐在黏膜活检中进行差异基因表达分析，以识别与ACT治疗相关的基因和通路特征，从而为未来的治疗策略提供依据。

精准医学的应用不仅限于生物标志物的分析，还包括对微生物组的研究。专家们认为，粪便样本的分析有助于识别与ACT治疗相关的微生物变化，以及这些变化是否能够预测治疗反应。同时，尿液样本的代谢组分析也被认为是评估治疗效果的一种非侵入性工具。这些研究结果有助于更好地理解ACT的潜在机制，并为个体化治疗提供支持。

此外，专家们还建议在ACT的剂量选择上，应根据药物的药理学特性、预期的疗效起效时间以及患者个体的风险因素进行调整。对于ACT中的药物组合，应基于药代动力学数据、药效学数据以及可能的药物-药物相互作用进行选择。如果ACT中的药物包含生物制剂，应考虑在试验过程中进行稀疏采样，以评估免疫原性。这不仅有助于优化剂量，还能减少不必要的药物暴露，提高试验的安全性。

研究团队在讨论中也指出了一些研究的局限性。首先，由于目前关于ACT在IBD中的研究仍较为有限，专家们的意见主要基于经验判断，而非充分的临床证据。其次，缺乏全面的预临床数据也限制了ACT试验设计的科学性和可解释性。此外，虽然本研究主要关注药物治疗策略，但其他组合疗法，如饮食干预或手术与药物的联合应用，也可能具有一定的潜力，但未被纳入当前的讨论范围。最后，尽管经过两轮投票，部分陈述仍然存在分歧，这表明ACT在IBD中的研究仍需更多的探索和验证。

总体而言，本研究通过专家共识的方式，为ACT在IBD中的临床试验设计提供了重要的指导。研究结果强调了ACT应基于不同的作用机制进行选择，同时在试验设计中应优先考虑安全性，并通过多种疗效和安全终点的综合评估，确保试验结果的可靠性和临床意义。此外，精准医学的应用被视为优化ACT治疗策略的重要手段，有助于识别个体患者的治疗反应和风险因素，从而实现更个性化的治疗方案。这些发现不仅为未来的ACT研究提供了框架，还可能推动IBD治疗的进一步发展，为那些对现有治疗无效的患者带来新的希望。