新型溴代阻燃剂通过PPARγ介导的脂肪生成驱动肥胖：一项农牧社区老龄化人群的跨民族研究

《Emerging Contaminants》：Exposure to novel brominated flame retardants (NBFRs) drives obesity via PPARγ-mediated adipogenesis: A cross-ethnic study in aging agro-pastoral communities

本研究针对新型溴代阻燃剂（NBFRs）暴露与人类肥胖风险关联不清的问题，研究人员在内蒙古农牧社区老年人群中开展了跨民族研究。结果发现血清中五溴甲苯（PBT）、五溴乙苯（PBEB）和五溴苄基丙烯酸酯（PBBA）浓度与体重指数（BMI）呈显著正相关，并揭示了NBFRs与BMI之间存在正反馈循环。分子对接表明PBBA和PBT可作为PPARγ新型激动剂促进脂肪生成。该研究为环境污染物作为肥胖驱动因子提供了流行病学与机制证据，对公共健康干预具有重要意义。

　　

在全球肥胖日益流行的背景下，环境化学污染物暴露的作用越来越受到关注。然而，作为传统溴代阻燃剂替代品而广泛应用的新型溴代阻燃剂（NBFRs），其在人类肥胖发生发展中的角色却鲜为人知。这些具有持久性有机污染物特性的化学物质，如何通过复杂的机制影响人体的脂质代谢，进而驱动体重增加，是一个亟待解答的科学问题。与此同时，不同民族群体因饮食文化、生活方式的差异，其环境污染物暴露水平及相关的健康效应也可能存在显著不同，这为在特定人群中探究环境与健康的交互作用提供了独特视角。

为了深入探究NBFRs暴露与人类肥胖之间的关联及其潜在机制，研究人员在《Emerging Contaminants》上发表了一项针对内蒙古农牧社区老年人群的跨民族研究。该研究聚焦于生活在内蒙古鄂尔多斯市伊金霍洛旗的蒙古族和汉族老年居民，比较了他们的血清NBFRs水平与代谢生物标志物差异，并首次从分子水平揭示了NBFRs可能通过激活关键核受体PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）来促进脂肪生成，从而加剧肥胖风险。

研究人员主要运用了几项关键技术方法：首先，他们于2023年3月从内蒙古鄂尔多斯市伊金霍洛旗中心卫生院的常规健康体检中，收集了77名64岁及以上老年人的匿名残留血清样本，形成了蒙古族（n=30）和汉族（n=47）两个研究队列。其次，采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术，以负化学电离（NCI）和选择离子监测（SIM）模式，精准测定了血清中七种NBFRs（包括pTBX, PBBz, PBT, PBEB, PBBA, TBPH, HBB）的浓度。在数据分析方面，他们运用了斯皮尔曼相关性分析、分位数G计算（QGC）模型以及分段线性回归等多种统计方法，以评估NBFRs混合物及其单个组分与BMI等指标的关系。最后，通过分子对接模拟（使用AutoDock 4.2软件），以经典PPARγ激动剂罗格列酮（Rosiglitazone）为参照，探究了PBBA和PBT与PPARγ蛋白的结合模式和亲和力。

3.1. NBFRs concentrations in serum samples

研究结果显示，所有血清样本中NBFRs的总和浓度（∑NBFRs）范围从未检出（ND）到329 ng/g脂重（lw），中位浓度为6.71 ng/g lw。其中，PBBz、PBT和HBB的检出率相对较高。尤为重要的是，蒙古族人群的血清∑NBFRs浓度（中位数10.5 ng/g lw）显著高于汉族人群（中位数3.02 ng/g lw）。同时，蒙古族人群表现出更高的BMI（27.8 vs. 25.7 kg/m²）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平较低。这种差异可能与蒙古族传统上富含肉类和乳制品的饮食结构有关，这种饮食不仅可能直接贡献于较高的血脂和体重，也可能促进了脂溶性NBFRs的吸收和积累。

3.2. The association between serum NBFRs concentration and BMI indicators

相关性分析揭示，在总人群中，血清PBT、PBEB和PBBA的浓度与BMI均呈现显著的统计学正相关。通过QGC模型进一步分析NBFRs混合物对BMI的联合效应，发现PBBA的贡献权重最高（0.53），表明其在促进体重增加方面可能扮演了尤为突出的角色。此外，在超重人群中，血清LDL-C水平与∑NBFRs浓度也呈正相关，QGC模型再次显示PBBA对LDL-C的正向贡献权重最大（0.73）。这些结果提示，NBFRs，特别是PBBA，可能通过促进脂质积累和脂肪生成等机制影响BMI，并在超重人群中表现出对LDL-C水平的特异性影响。

3.3. NBFRs and BMI exhibit a positive feedback loop

分段线性回归分析揭示了一个非线性的剂量-反应关系：在严重肥胖（BMI ≥ 28）的个体中，PBBA和PBT的体内积累速度显著加快。例如，对于PBBA，在此BMI阈值以上，BMI每增加一个单位，其浓度急剧上升。这一发现表明，肥胖状态本身可能促进了某些NBFRs在体内的富集，而这些富集的化合物反过来又可能通过促脂肪生成途径加剧体重增加，从而形成一个“NBFRs-BMI正反馈循环”。这为理解肥胖与环境污染物暴露之间复杂的双向关系提供了新的视角。

3.4. Molecular mechanism of PBT promoting adipogenesis

为了从分子层面阐释NBFRs促肥胖的潜在机制，研究人员进行了分子对接研究。PPARγ是调控脂肪生成和胰岛素敏感性的关键转录因子，其激动剂（如罗格列酮）已知会带来体重增加的副作用。分子对接结果显示，PBBA和PBT与PPARγ的结合能低于罗格列酮，意味着它们与PPARγ的结合更稳定、亲和力更强。进一步分析结合位点发现，PBBA和PBT均能特异性地结合到PPARγ蛋白螺旋H3上的关键氨基酸残基，尤其是ARG-288和ILE-326。其中，ARG-288是已知的多种PPARγ激动剂的共同关键结合位点。因此，研究人员推断，PBBA和PBT可能通过模拟内源性配体或已知激动剂的方式，结合并激活PPARγ，进而启动脂肪细胞分化和脂质储存的基因程序，最终导致脂肪生成增加和体重上升。

综上所述，本研究通过流行病学调查、混合物效应评估、非线性关系探索以及分子机制验证等多维度分析，首次在真实世界人群中发现并证实了NBFRs暴露，特别是PBBA和PBT，与老年人肥胖风险增加存在显著关联。研究不仅揭示了蒙古族与汉族人群在NBFRs暴露水平和代谢指标上的差异，提示饮食文化可能是重要的影响因素，还创新性地提出了“NBFRs-BMI正反馈循环”假说，并通过分子对接模拟揭示了PBBA和PBT作为潜在PPARγ激动剂的分子机制。这些发现将环境污染物暴露与肥胖这一全球性公共健康问题紧密联系起来，强调了NBFRs作为“环境肥胖因子”的潜在风险。该研究对于制定针对高风险人群的公共卫生干预策略、加强环境中NBFRs的监测与管理、以及深入探究新兴污染物的代谢干扰机制都具有重要的科学意义和现实价值。尽管本研究存在观察性设计无法确证因果关系、以及部分生活方式混杂因素数据缺失等局限性，但其结果为后续的前瞻性队列研究和实验毒理学研究奠定了坚实的基础，并呼吁采取跨学科的综合性策略来应对环境污染物对健康的潜在威胁。