GLP-1受体激动剂降压作用的机制、证据与临床意义前沿综述

《American Journal of Hypertension》：GLP-1 Receptor Agonists and Blood Pressure: A State-of-the-Art Review of Mechanisms, Evidence, and Clinical Implications

本刊推荐：为解决肥胖、2型糖尿病(T2DM)与高血压共病管理的难题，研究人员系统回顾了胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)对血压(BP)影响的最新证据。研究表明，GLP-1 RAs通过体重依赖与非依赖机制（如促钠排泄、改善内皮功能）实现2-5 mmHg的收缩压(SBP)降低，为心血管风险综合管理提供了新策略。该综述发表于《American Journal of Hypertension》，对整合 cardiometabolic（心脏代谢）护理具有重要指导意义。

　　

高血压、肥胖和2型糖尿病(T2DM)常常如影随形，构成了一个高危的心脏代谢三联征，极大地加剧了全球心血管疾病的负担。其中，肥胖被认为是原发性高血压的主要驱动因素，而高血压在T2DM患者中的患病率极高，两者并存使得血压控制变得尤为困难。在这一背景下，最初为控制血糖而开发的胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)展现出了超越降糖的广阔前景。除了有效降低血糖和促进体重减轻外，越来越多的证据表明，GLP-1 RAs能在不同人群中引起血压的适度下降。随着这类药物在T2DM、肥胖及心血管疾病人群中的广泛应用，深入理解其对血压的影响变得至关重要。为此，研究人员在《American Journal of Hypertension》上发表了这篇前沿综述，系统阐述了GLP-1 RAs影响血压的机制途径、跨人群的临床证据以及对临床实践和未来研究的启示。

为了全面评估GLP-1 RAs对血压的影响，本综述采用系统性的文献回顾方法，重点分析了已发表的随机对照试验(RCTs)，特别是那些将血压作为次要或探索性终点的大型心血管结局试验和体重管理试验。此外，还纳入了多项针对这些试验数据的荟萃分析（Meta-analysis）和个体参与者数据荟萃分析(IPDMA)，以更精确地评估血压变化的幅度和一致性。这些研究数据来源于全球多个研究中心，涵盖了包括糖尿病、肥胖症以及高心血管风险在内的广泛人群。分析侧重于比较GLP-1 RAs与安慰剂或常规护理在收缩压(SBP)和舒张压(DBP)变化方面的差异，并探讨了不同亚组（如基线血压水平、合并症）的反应。

2. MECHANISTIC PATHWAYS（机制通路）

GLP-1受体在肾脏、血管系统和神经系统等多个与心血管和肾脏生理相关的组织中均有表达。研究人员通过机制研究发现，GLP-1 RAs的降压作用主要通过三条通路实现。在肾脏，主要通过抑制近端肾小管的钠氢交换子3(NHE3)来促进钠排泄（利钠作用），导致血浆容量轻度减少，从而降低心脏前负荷和血压。在血管方面，GLP-1受体激活可增强一氧化氮(NO)生物利用度，减少氧化应激，改善内皮功能，并具有抗炎特性，从而改善血管舒张功能并降低动脉僵硬度。在神经激素调节方面，临床前研究表明GLP-1 RAs可能通过作用于脑干抑制交感神经 outflow（输出），降低系统性血管阻力。此外，尽管体重减轻是其主要降压途径之一（体重减少5-10%可降低SBP约5 mmHg），但部分临床试验数据显示，血压的早期下降先于显著的体重减轻，提示存在独立的直接降压机制。

3. CLINICAL EVIDENCE（临床证据）

对临床证据的分析显示，GLP-1 RAs的降压效果因人群和药物类型而异。在针对T2DM患者的大型心血管结局试验（如LEADER, SUSTAIN-6）中，GLP-1 RAs（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）在常规降压治疗基础上，仅能带来约1-3 mmHg的轻微SBP降低，体重减轻也相对有限（0.7-4.3 kg）。相比之下，在针对无糖尿病的超重/肥胖人群的体重管理试验（如STEP系列, SURMOUNT-1）中，使用更高剂量的GLP-1 RAs（如司美格鲁肽2.4 mg每周一次、替尔泊肽15 mg每周一次）实现了显著的体重减轻（5.3-21.2 kg），并伴随更大幅度的SBP下降（可达6.4 mmHg）。关于体重依赖与非依赖效应的贡献，不同研究结果存在差异。SURMOUNT-1试验的介导分析估计，替尔泊肽的SBP降低中约68%归因于体重减轻。而一项结合STEP-1, 3, 4数据的IPDMA则估计，司美格鲁肽的SBP降低中有89%由体重减轻介导。与传统的降压药（如ACE抑制剂、噻嗪类利尿剂，通常可降低SBP 7-11 mmHg）相比，GLP-1 RAs的降压幅度虽小，但人群水平的SBP降低5 mmHg与主要心血管事件风险降低10%相关，其意义不容忽视。

4. SUBGROUP ANALYSES AND SPECIAL POPULATIONS（亚组分析与特殊人群）

亚组分析表明，GLP-1 RAs的降压效果在不同年龄、性别和基线血压水平的人群中基本一致。然而，在某些特殊人群中，其价值和注意事项各有不同。在难治性高血压(RHTN)患者中，STEP项目IPDMA显示，使用司美格鲁肽的患者降压药物简化（de-escalation）的比例显著高于安慰剂组，尤其是在RHTN亚组中获益更明显。在慢性肾脏病(CKD)患者中（证据主要来自T2DM试验，如AWARD-7, REWIND, FLOW），GLP-1 RAs能带来轻微的SBP降低（1-2 mmHg），同时具有肾脏保护作用。对于心力衰竭患者，其效果因表型而异：在射血分数降低的心衰(HFrEF)中，GLP-1 RAs对血压影响中性，但可能增加心率，需谨慎；而在射血分数保留的心衰(HFpEF)中，其适度的降压作用（如司美格鲁肽在STEP-HFpEF试验中降低SBP 2.9 mmHg） alongside（伴随）体重减轻和症状改善，可能更为有益。在阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者中，GLP-1 RAs（如利拉鲁肽在SCALE Sleep Apnea试验中）在改善呼吸暂停严重程度的同时，也降低了血压。

5. SAFETY CONSIDERATIONS（安全性考量）

安全性方面，GLP-1 RAs通常耐受性良好，但有两个主要考量点。一是会导致心率轻微、剂量依赖性地增加（约2-5次/分钟），尤其见于长效制剂，其临床意义尚不明确，但在缺血性心脏病或心律失常患者中需引起注意。二是其利钠作用可能理论上导致轻度容量不足，尤其是在老年、体位性低血压或使用多种降压药（如利尿剂、SGLT2抑制剂）的患者中，但大型RCTs并未发现低血压或头晕相关不良事件的明确信号。与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂（如ACEI/ARB）联用通常是安全的。

6. CLINICAL IMPLICATIONS AND PRACTICAL CONSIDERATIONS（临床意义与实践考量）

GLP-1 RAs的降压效应虽非其主要适应症，但其能够同时靶向血糖、体重和血压的多效性特点，使其在心脏代谢综合风险管理中占据独特地位。2025年美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)血压指南已认可其在超重/肥胖非糖尿病人群中的降压作用。在临床实践中，对于肥胖相关高血压或代谢综合征患者，在常规降压方案中添加GLP-1 RA可能提供额外的血压获益，甚至可能简化降压治疗方案。然而，其长期应用面临挑战，主要是停药后体重反弹和代谢益处消失，因此维持治疗对于持续获益至关重要。此外，现实世界中GLP-1 RAs的长期依从性受胃肠道副作用、注射负担、费用等因素影响，需要临床关注和支持。

7. FUTURE RESEARCH DIRECTIONS（未来研究方向）

未来研究需要更多以血压为主要终点的随机对照试验，采用标准化的血压测量方法，以更精确地界定GLP-1 RAs的降压效果。需要进一步探索其降压的精确机制，并识别可能获益更多的特定人群（如盐敏感性高血压患者）。此外，真实世界研究将有助于评估其在常规临床实践中的有效性、安全性和依从性，特别是在代表性不足的人群中。

综上所述，GLP-1受体激动剂能产生适度但持续的血压降低，其效应是体重依赖和独立机制（包括利钠作用、改善血管功能和自主神经调节）共同作用的结果。虽然降压幅度看似不大，但在人群层面具有显著的心血管风险降低意义。对于高血压常伴发且难以控制的T2DM、肥胖和代谢综合征人群，GLP-1 RAs提供了在一个药物内解决多种心脏代谢危险因素的独特机会。随着新一代GLP-1为基础的治疗方法不断涌现，更清晰地了解其对血压的影响，将有助于制定更整合化的心脏代谢疾病管理策略。未来的研究将致力于明确最佳治疗时长、与现有降压方案整合的潜力以及对高血压相关结局的长期影响。