恩福单抗维多汀（EV）在经治胃食管癌中的II期研究：ESCC队列显示显著抗肿瘤活性

《ESMO Open》：Phase II trial of enfortumab vedotin in patients with previously treated gastric and esophageal cancers

本研究针对晚期胃食管腺癌（GEA）和食管鳞状细胞癌（ESCC）患者后续治疗选择有限的临床难题，开展了恩福单抗维多汀（EV，一种靶向Nectin-4的抗体偶联药物）的II期临床试验（EV-202）。结果显示，在既往接受过大量治疗（多数≥2线）的la/m ESCC患者中，EV单药治疗的确认客观缓解率（ORR）达18.2%，达到了预设的具有前景的抗肿瘤活性阈值，且安全性可控。该研究为这类难治性患者群体提供了新的潜在治疗选择，意义重大。

　　

胃和食管癌是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，其中晚期或转移性（la/m）患者的5年生存率极低，不到10%。尽管近年来免疫治疗和靶向治疗取得了一些进展，例如针对PD-L1、HER2和CLDN18.2等生物标志物的疗法，但对于那些已经接受过含铂化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）等多种方案治疗后疾病仍然进展的患者，有效的后续（二线及以后，2L+）治疗选择依然非常有限，这构成了一个亟待解决的临床需求。

正是在这一背景下，研究人员将目光投向了Nectin-4这一靶点。Nectin-4是一种细胞粘附分子，已知在尿路上皮癌中高表达，同时研究也发现它在胃癌和食管癌中存在表达。恩福单抗维多汀（Enfortumab vedotin, EV）正是一款靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC），它由一个全人源化的抗Nectin-4单克隆抗体与微管破坏剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl auristatin E, MMAE）通过连接子偶联而成。EV单药疗法在既往治疗过的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）中已显示出显著的临床获益，并已在多国获批用于相应适应症。那么，这款在尿路上皮癌中取得成功的ADC，是否也能为经过大量预处理的晚期胃食管癌患者带来希望呢？为了回答这个问题，研究人员开展了EV-202研究，这是一项多队列、开放标签的II期临床试验，旨在评估EV在多种已知表达Nectin-4的实体瘤中的抗肿瘤活性和安全性。本文解读的便是该试验中针对胃食管腺癌（GEA）和食管鳞状细胞癌（ESCC）患者队列的结果，该研究结果发表在《ESMO Open》杂志上。

本研究采用的关键技术方法主要包括：一项多中心、开放标签的II期临床试验设计（EV-202，NCT04225117），采用贝叶斯最优设计进行样本量估算和中期分析；通过免疫组织化学（IHC）检测 retrospectively（回顾性）评估肿瘤组织中的Nectin-4表达水平（H-score评分）；依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1由研究者和盲态独立中心审查（BICR）评估疗效终点，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）；使用美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI-CTCAE）v4.03评估安全性；并对药代动力学参数和患者报告结局（PROs）进行了分析。患者队列来源于既往接受过大量治疗的局部晚期或转移性GEA或ESCC成人患者。

患者 demographics（基线特征）

GEA队列和ESCC队列分别纳入了42名和44名患者。这些患者的中位年龄分别为62岁和66岁，男性占多数（GEA: 71.4%; ESCC: 81.8%）。绝大多数患者既往接受过大量治疗，超过90%的患者接受过铂类化疗，超过70%（GEA）和90%（ESCC）的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。约半数患者接受了三线或以上的全身治疗。肿瘤组织检测显示，绝大多数患者（GEA: 93.9%; ESCC: 97.6%）的肿瘤表达Nectin-4，其中ESCC患者的中位Nectin-4 H-score（240）高于GEA患者（90）。

抗肿瘤活性

在GEA队列中，研究者评估的确认ORR为9.5%（4/42），未达到预设的具有前景的抗肿瘤活性阈值（需≥17.5%）。疾病控制率（DCR）为47.6%。中位PFS和中位OS分别为3.1个月和8.3个月。在4名获得确认缓解的患者中，中位DOR为10.3个月。

在ESCC队列中，研究者评估的确认ORR为18.2%（8/44），达到了预设的具有前景的抗肿瘤活性阈值。DCR为45.5%。中位PFS和中位OS分别为2.1个月和7.4个月。在8名获得确认缓解的患者中，中位DOR为3.9个月。亚组分析显示，在接受少于三线治疗的患者中，ORR为22.7%。盲态独立中心审查的结果与研究者评估基本一致。在两个队列中，均未观察到Nectin-4 H-score与最佳总体缓解之间存在明显的趋势。

安全性

安全性分析显示，EV的安全性特征与既往在尿路上皮癌中的报告一致，未发现新的安全信号。在GEA和ESCC队列中，任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为85.7%和95.5%。最常见的任何级别TRAE包括瘙痒、脱发、味觉障碍、斑丘疹等。≥3级TRAE的发生率在两个队列中相似（GEA: 28.6%; ESCC: 27.3%）。TRAE导致剂量降低、中断和停药的比例在可控范围内。没有患者因TRAE死亡。特别关注的TRAE主要包括皮肤反应、周围神经病变和高血糖等。

结论与讨论

本研究结果表明，EV在既往接受过大量治疗的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中显示了具有前景的抗肿瘤活性，确认ORR达到18.2%，且安全性可控，与其已知的安全性特征一致。然而，在胃食管腺癌（GEA）患者中，EV虽观察到一定的抗肿瘤信号（ORR为9.5%），但未达到预设的活性阈值。尽管绝大多数患者的肿瘤组织表达Nectin-4，但在本研究中未观察到Nectin-4表达水平与疗效之间的明确相关性。

该研究的重要意义在于，它为目前治疗选择极其有限的、经过大量预处理的晚期ESCC患者提供了一个潜在的新治疗选择。鉴于EV在ESCC队列中观察到的抗肿瘤活性和可管理的安全性，未来值得进一步探索EV在该领域的作用，无论是作为单药治疗还是与其他抗癌药物联合使用。对于GEA，可能需要探索不同的策略，例如与其他疗法联合或是在生物标志物选择的患者群体中进行研究。这项研究为ADC药物在胃食管癌这一挑战性领域中的应用提供了新的证据和方向。