Xentuzumab联合abemaciclib及内分泌治疗在晚期实体瘤和乳腺癌中的Ib期研究：疗效与生物标志物分析

《ESMO Open》：Phase Ib study of xentuzumab and abemaciclib in patients with advanced solid tumors and in combination with endocrine therapy in patients with advanced breast cancer

本研究针对晚期实体瘤和HR+/HER2-乳腺癌患者，探索了IGF-1/2中和抗体xentuzumab联合CDK4/6抑制剂abemaciclib±内分泌治疗的可行性。结果显示三联疗法耐受性良好，在非内脏转移乳腺癌患者中展现出显著疗效（18个月PFS率达78.5%），同时发现血清IGF-1浓度、CCND1表达等生物标志物与预后相关，为IGF通路靶向治疗提供了新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，激素受体阳性（HR⁺）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2^-）乳腺癌的治疗始终面临耐药性挑战。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为标准方案，但胰岛素样生长因子（IGF）通路的异常活化被认为是重要耐药机制之一。传统IGF-1受体（IGF-1R）靶向药物因疗效有限和毒性问题发展受阻，而xentuzumab作为一种创新的人源化单克隆抗体，通过直接中和IGF-1和IGF-2配体，有望更精准地阻断该通路。

这项发表在《ESMO Open》的Ib期研究创新性地探索了xentuzumab与abemaciclib（CDK4/6抑制剂）的联合方案，并进一步评估其与不同内分泌药物（来曲唑、阿那曲唑或氟维司群）组成的三联疗法在晚期实体瘤和乳腺癌患者中的安全性和有效性。研究采用多中心、多队列设计，包含剂量递增和扩展阶段，共纳入133例患者。关键方法包括采用贝叶斯逻辑回归模型确定最大耐受剂量，通过RECIST v1.1标准评估疗效，并开展全面的生物标志物分析（涵盖血清IGF-1/2浓度检测、肿瘤组织基因表达谱和395个癌症相关基因的突变分析）。

患者和治疗

研究在11个国家30个中心开展，截至2022年3月31日，队列F、D1和D2中分别有7、8和14例患者仍在接受治疗。基线特征显示入组的HR⁺/HER2^-乳腺癌患者群体具有代表性。

DLTs和MTD

在剂量限制性毒性（DLT）评估期间，各队列均观察到血液学毒性事件。最终确定的最大耐受剂量为xentuzumab 1000 mg每周一次联合abemaciclib 150 mg每日两次，在此基础上分别联合不同内分泌药物。

安全性和耐受性

安全性分析显示，xentuzumab需剂量调整的患者比例（12.8%）低于abemaciclib（26.9%-100%）。仅2例患者报告轻度xentuzumab相关高血糖。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞计数降低，整体安全性可控。

抗肿瘤活性

疗效方面，队列B-D的客观缓解率（ORR）均≥25%。特别值得注意的是，在非内脏转移队列（D2）中，18个月无进展生存（PFS）率高达78.5%，中位PFS达33.1个月，显著优于历史数据。而针对既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的队列F，疾病控制率（DCR）仍达到40.0%。

生物标志物

生物标志物分析证实xentuzumab可有效降低游离IGF-1水平，实现靶点 engagement。预后分析发现，高基线总IGF-1浓度（>115 U/ml）患者中位PFS更长（31.0个月 vs 10.9个月）。基因表达分析显示，CCND1高表达与显著更好的PFS相关（HR=17.27）。此外，MCL-1突变与不良预后相关。

研究结论强调，xentuzumab联合abemaciclib和内分泌治疗在晚期乳腺癌患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效，特别是在非内脏转移患者中获益更显著。虽然xentuzumab的肿瘤领域开发已终止，但本研究揭示了配体中和策略与传统受体靶向机制的差异，为IGF通路研究提供了重要参考。发现的CCND1、IGF-1等生物标志物为未来精准治疗方向提供了线索。