BRAF/MEK抑制剂诱导疗法对比ipilimumab/nivolumab一线治疗在不良预后晚期黑色素瘤中的真实世界研究

本研究针对BRAF突变晚期黑色素瘤患者，探讨了BRAF/MEK抑制剂诱导治疗后序贯ipilimumab/nivolumab（BRAF/MEK-i）对比ipilimumab/nivolumab一线治疗（upfront IPI/NIVO）的疗效。通过对荷兰黑色素瘤治疗登记处（DMTR）709例患者的分析发现，在匹配队列和按预后特征分层的分析中，BRAF/MEK-i未显示出显著优于upfront IPI/NIVO的生存获益，甚至在多个不良预后亚组（如无症状脑转移、肝转移等）中，upfront IPI/NIVO表现出更优的生存结果。这项真实世界研究为临床治疗决策提供了重要依据，不支持在不良预后晚期黑色素瘤中常规使用BRAF/MEK-i策略。

　　

在过去的十年里，晚期黑色素瘤的治疗格局发生了革命性变化。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）和针对BRAF/MEK通路的靶向治疗的出现，患者的预后得到了显著改善。对于携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者，免疫治疗和靶向治疗均为可行的治疗选择。然而，一个关键问题一直困扰着临床医生：如何最佳地序贯使用这些有效的治疗手段？特别是，先使用BRAF/MEK抑制剂进行短期诱导治疗，再切换至ipilimumab和nivolumab联合免疫治疗（BRAF/MEK-i）的策略，是否能为患者带来额外获益？

理论上，这种诱导治疗策略具有其合理性。BRAF/MEK抑制剂能够快速缩小肿瘤，并通过改变免疫抑制性细胞因子环境、增加CD8⁺ T细胞浸润和降低乳酸脱氢酶（LDH）水平来优化肿瘤微环境。此外，通过减少肿瘤负荷，靶向治疗理论上可以促进T细胞对残余肿瘤组织的浸润。早期的回顾性研究和临床试验显示出诱导治疗策略潜在的希望，但确切的临床价值尚未明确。

DREAMseq试验和多项真实世界研究已经确立了免疫检查点抑制剂作为晚期黑色素瘤的首选一线治疗方案。SECOMBIT试验比较了三种序贯策略：ipilimumab联合nivolumab（IPI/NIVO）一线治疗、encorafenib联合binimetinib（BRAF/MEK抑制剂）一线治疗，以及BRAF/MEK抑制剂诱导后序贯IPI/NIVO的策略。虽然这是一项非比较性试验，但探索性分析表明，一线IPI/NIVO和诱导治疗策略均显示出良好的 outcomes。最近公布的EBIN试验结果显示，在未选择的晚期黑色素瘤患者中，encorafenib联合binimetinib诱导治疗后序贯IPI/NIVO的方案并不优于单纯使用IPI/NIVO而不进行诱导治疗。

值得注意的是，在具有不良预后特征的患者亚组中，如伴有肝转移和LDH水平升高的患者，诱导治疗可能显示出潜在益处。然而，在不良预后患者中开展临床试验面临挑战。在日常临床实践中，诱导治疗尤其被用于具有不利特征的患者。因此，明确BRAF/MEK-i策略在不良预后晚期黑色素瘤患者中的真实世界效果具有重要的临床意义。

发表在《European Journal of Cancer》上的这项研究，利用荷兰全国性的前瞻性黑色素瘤登记数据库（DMTR），旨在探讨BRAF/MEK抑制剂诱导治疗后序贯ipilimumab联合nivolumab（BRAF/MEK-i）对比ipilimumab联合nivolumab一线治疗（upfront IPI/NIVO）在具有不良预后特征的晚期黑色素瘤患者中的生存结局。

为了回答上述科学问题，研究人员开展了一项基于人群的队列研究。该研究主要利用了荷兰黑色素瘤治疗登记处（DMTR）的数据，该登记处收集了自2012年以来荷兰全部14家黑色素瘤诊疗中心所有接受（新）辅助治疗和晚期治疗的黑色素瘤患者信息。研究纳入了2016年至2023年间开始治疗、患有晚期BRAF突变黑色素瘤的成年患者，他们接受了 either 一线BRAF/MEK-i或一线IPI/NIVO联合治疗（未接受BRAF/MEK抑制剂诱导治疗）。BRAF/MEK-i被定义为BRAF/MEK抑制剂治疗<120天后序贯IPI/NIVO联合治疗，且在切换治疗前无疾病进展，也未因毒性或患者状况差而停用BRAF/MEK抑制剂。黏膜和葡萄膜黑色素瘤被排除在外。研究的主要统计分析方法是倾向评分匹配，以减少指征混杂造成的影响。匹配的协变量包括脑转移的存在和类型、肝转移的存在、LDH水平以及ECOG PS评分。研究评估了客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并在多个不良预后亚组中进行了分析，包括LDH高度升高（>500 U/L）、LDH升高（250–500 U/L）、无症状脑转移、有症状脑转移、肝转移、≥3个转移部位以及ECOG PS ≥2。

患者特征

研究最终纳入了709例符合标准的患者，其中187例接受了BRAF/MEK-i，522例接受了upfront IPI/NIVO。中位随访时间为51.2个月。在接受BRAF/MEK-i治疗的患者中，ECOG PS >1、LDH高度升高（>500 U/L）、肝转移和有症状脑转移的比例更高。而接受upfront IPI/NIVO治疗的患者中，BRAF V600K突变和有辅助治疗史的比例更高。BRAF/MEK抑制剂诱导治疗的中位持续时间为76天。通过倾向评分匹配，最终形成了两个各包含140例患者的平衡队列。

治疗反应

在匹配队列中，BRAF/MEK-i组的客观缓解率（ORR）高达90.7%，但其中仅有一例患者达到完全缓解（CR）。然而，在后续的IPI/NIVO治疗阶段，BRAF/MEK-i组对IPI/NIVO的ORR为37.4%，显著低于upfront IPI/NIVO组的52.5%。在达到完全缓解的患者比例上，BRAF/MEK-i组为17.3%（24/139），upfront IPI/NIVO组为21.6%（30/139）。

无进展生存期和总生存期

在倾向评分匹配的队列中，BRAF/MEK-i组与upfront IPI/NIVO组的中位PFS无统计学显著差异，分别为6.5个月和6.6个月。中位OS在BRAF/MEK-i组为20.0个月，在upfront IPI/NIVO组为54.0个月，差异也未达到统计学显著性。然而，在未匹配的整个人群中，upfront IPI/NIVO组在PFS和OS上均显示出统计学上的显著优势。

不良预后亚组中的生存分析

亚组分析在未匹配的患者队列中进行。结果显示，在多个关键的不良预后亚组中，upfront IPI/NIVO展现出优势：

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  在无症状脑转移患者中，upfront IPI/NIVO组的中位PFS和OS均显著优于BRAF/MEK-i组。
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  在肝转移患者中，upfront IPI/NIVO组的中位OS显著更长。
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  在LDH水平为250–500 U/L的患者中，upfront IPI/NIVO组的中位OS显著优于BRAF/MEK-i组。
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  在具有≥3个转移部位的患者中，upfront IPI/NIVO组的中位OS显著更长。
  而在LDH >500 U/L、有症状脑转移和ECOG PS ≥2的患者亚组中，两种治疗策略的PFS和OS均无显著差异。

敏感性分析

研究还针对8周和12周的诱导治疗持续时间进行了敏感性分析。结果显示，无论采用8周还是12周作为诱导期 cutoff，BRAF/MEK-i组的中位OS均显著短于upfront IPI/NIVO组，进一步支持了主要分析结论。

研究结论与意义

这项大规模真实世界研究结果表明，在晚期BRAF突变黑色素瘤患者中，无论是总体人群还是经过倾向评分匹配平衡基线特征后的队列，BRAF/MEK抑制剂诱导治疗后序贯IPI/NIVO的方案，相较于IPI/NIVO一线治疗，并未显示出无进展生存或总生存方面的优势。更重要的是，在包括LDH高度升高、有症状/无症状脑转移、肝转移、多发性转移和体力状况差在内的多个典型不良预后亚组中，研究同样未发现BRAF/MEK-i策略的生存获益。相反，在数个亚组中，IPI/NIVO一线治疗甚至表现出更优的生存结果。

该研究的发现与先前一些临床试验的探索性分析结果存在差异，这可能源于研究设计（真实世界观察性研究 vs. 随机对照试验）、患者人群特征（本研究包含了更多预后更差的患者）以及不可避免的指征偏倚。尽管研究者通过严谨的统计方法尽力控制混杂因素，但真实世界中医生为特定病情（如需要快速减轻肿瘤负荷或存在免疫治疗相对禁忌证）的患者选择诱导治疗策略的临床决策，其背后的复杂原因无法完全被统计学模型捕捉。

这项研究为临床实践提供了极具价值的信息。它强烈提示，对于晚期BRAF突变黑色素瘤，即使患者伴有不良预后特征，也应优先考虑ipilimumab联合nivolumab作为一线标准治疗。将BRAF/MEK抑制剂诱导治疗作为常规策略，尤其是期望通过其来改善后续免疫治疗效果的作法，在本研究覆盖的人群中并未得到支持。未来的研究方向可能需要聚焦于寻找能够真正从诱导治疗策略中获益的生物标志物（如SECOMBIT试验中提示的胸苷激酶1活性），并进一步优化治疗切换的时机，从而实现黑色素瘤的个体化精准治疗。