挪威基底细胞痣综合征（BCNS）大型队列研究：揭示新型PTCH1变异与临床表型关联

《British Journal of Dermatology》：Clinical and genetic findings in 103 individuals with basal cell naevus syndrome in Norway

本研究针对基底细胞痣综合征（BCNS）这一罕见遗传病，通过全国性横断面调查对挪威103例患者进行临床与遗传学分析。研究人员发现21个新型PTCH1致病性变异，首次报道自闭症（4%）和癫痫（7%）患病率，并揭示外显子1变异与较轻表型的关联。该成果为BCNS的个体化管理提供新依据，发表于《British Journal of Dermatology》。

　　

在遗传性皮肤病领域，基底细胞痣综合征（Basal Cell Naevus Syndrome, BCNS）如同一座神秘的冰山，其水下部分始终令人难以窥探全貌。这种常染色体显性遗传病以早发性、多发性基底细胞癌（Basal Cell Carcinomas, BCCs）为特征，伴随牙源性角化囊肿、骨骼异常和眼部病变等复杂临床表现。尽管已知PTCH1基因突变是主要致病原因，但临床表型的巨大差异始终是困扰临床医生的难题——为什么相同基因突变的不同患者会出现轻重不一的症状？是否存在明确的基因型-表型关联？这些问题成为BCNS研究领域亟待解决的关键科学问题。

更令人担忧的是，由于BCNS的罕见性（既往报道患病率约为1/57000-1/256000），大多数研究仅限于小样本量或区域性队列，缺乏全面的人口基线数据和表型谱系分析。挪威独特的地理位置（北纬58°-71°）和相对均质的人口特征为开展全国性流行病学研究提供了理想条件，其高纬度带来的低紫外线暴露环境更为探索环境因素与遗传互作提供了天然实验室。正是在这样的背景下，Karianne Haga Brandtz?g领衔的研究团队开展了这项迄今最大规模的BCNS队列研究，成果发表于皮肤科权威期刊《British Journal of Dermatology》。

研究人员采用多中心横断面研究设计，通过挪威全国医疗登记系统、专科医生网络和患者组织招募参与者，最终纳入103例经分子遗传学或临床标准确诊的BCNS患者。研究团队开发了标准化的数据采集流程，结合现场体检（90例）、影像学资料再评估和结构化访谈，系统收集了临床表现、家族史和治疗史等关键信息。遗传学分析采用下一代测序（Next-Generation Sequencing）技术，针对PTCH1等Hedgehog信号通路相关基因进行全面筛查，所有变异均按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准进行致病性重新分类。统计分析不仅包含描述性统计，还通过Kaplan-Meier曲线展示BCC和牙源性角化囊肿的发病时间分布，并利用热图可视化基因型-表型关联。

研究结果

流行病学特征

研究首次报道挪威BCNS患病率为1.9/10万，是既往报道值的2-5倍，表明该疾病可能存在显著诊断不足。地域分析显示北部地区患病率较低，提示低紫外线环境可能掩盖轻度表型患者的诊断。

临床表型谱

cutaneous manifestations：61例（59.2%）患者出现BCC，诊断中位年龄30岁（范围5-55岁），中位数量达48个（范围1-1025）。值得注意的是，38%的患者罹患超过100个BCC，且结节型（53例）、浅表型（50例）和浸润型（31例）亚型分布均匀。20例患者出现特殊色素性丘疹，其病理性质有待进一步研究。

Stomatognathic manifestations：72例（69.9%）发现牙源性角化囊肿，首次切除中位年龄13岁（6-47岁）。早期诊断者（<20岁）中96%在20岁前已接受囊肿切除，强调儿童期筛查的重要性。

Ocular manifestations：43例（41.7%）存在眼部异常，包括斜视（26例）、严重屈光不正（9例）和髓鞘化视神经纤维层（6例）等。首次发现宽鼻梁与斜视的关联（92%共存），提示颅面发育异常可能影响眼位。

Skeletal manifestations：95%患者存在至少一项骨骼异常，成人身高显著高于普通人群（女性174cm vs 167cm，p<0.001；男性187cm vs 181cm，p<0.001）。

Nervous system manifestations：癫痫患病率（7%）显著高于普通人群（0.7-0.8%，p<0.001），且与颅内病变（肿瘤或囊肿）存在关联。自闭症患病率达4%，是普通人群（0.6%）的6.7倍。

遗传学发现

93例（94.9%）携带PTCH1致病/可能致病变异，其中21个为国际首次报道。变异类型以功能缺失型（无义、移码、剪切位点变异）为主（86.0%），仅7例为错义变异。56例为家族遗传，36例为新生突变。特别值得注意的是，所有外显子1变异携带者（同一家系5例，中位年龄38岁）均未出现BCC、牙源性角化囊肿或掌跖点状凹陷等典型症状，提示该区域变异可能导致轻度表型。

基因型-表型关联

热图分析显示外显子1变异与轻度表型的显著关联。错义变异与其他变异类型在BCC发病年龄、肿瘤数量或囊肿数量上无统计学差异，未能验证既往研究的"轻度表型"假说。

研究结论与意义

本研究通过挪威全国性队列系统描绘了BCNS的临床全景图，突破性地发现外显子1变异与表型严重程度的负相关，为遗传咨询和预后判断提供新依据。首次报道的神经精神合并症（自闭症、癫痫）数据提示BCNS可能影响神经系统发育，需纳入常规随访。基于循证医学证据，作者建议：①儿童期开始定期皮肤科和口腔科检查；②诊断时进行基线眼科和骨科评估；③对脑部症状患者及时进行MRI检查；④外显子1变异携带者可能需调整筛查策略。

该研究存在的局限性包括回忆偏倚、地域报告差异和SUFU变异患者缺失等，但其严谨的设计（避免非必要影像学检查）、多学科协作模式和大样本量仍使其成为BCNS研究领域的里程碑式工作。未来研究可结合表观遗传学分析深入探索基因调控机制，并通过国际协作进一步验证基因型-表型关联，最终实现BCNS的精准医疗。