皮肤创伤修复中的微生物盟友：从免疫调控到工程化益生菌 therapeutics 的转化前沿

《Burns & Trauma》：Microbial allies in skin trauma recovery: from immune modulation to engineered probiotic therapeutics

语 本研究系统探讨了皮肤微生物组在创伤愈合中的主动作用，突破了传统以感染为中心的认知框架。团队聚焦工程化益生菌（如表达CXCL12的Lactobacillus reuteri ILP100和分泌FGF-2/IL-4/CSF-1的Lactococcus cremoris AUP1602-C），通过临床前及早期临床试验验证其加速糖尿病足溃疡（DFU）愈合的潜力。研究整合免疫学、合成生物学与材料科学，提出智能愈合平台概念，为慢性难愈性伤口提供了突破性治疗策略。

　　

论文解读

在临床医学中，皮肤创伤修复始终面临严峻挑战，尤其是糖尿病足溃疡（DFU）等慢性伤口，其复发率高达80%，死亡率与癌症相当。传统治疗依赖抗菌药物和被动敷料，但无法解决免疫失衡、生物膜形成及组织再生障碍等核心问题。近年来，研究视角发生根本转变：皮肤微生物组不再被视为感染的根源，而是主动参与修复的“盟友”。这篇发表于《Burns & Trauma》的综述系统梳理了微生物通过免疫调控促进伤口愈合的机制，并前瞻性地提出工程化益生菌作为下一代智能疗法的潜力。

研究团队通过整合免疫学、合成生物学与纳米材料技术，构建了从基础机制到临床转化的完整框架。关键技术包括：（1）利用CRISPR-Cas9对益生菌进行基因编辑，使其表达特定细胞因子（如CXCL12、IL-10）或抗菌肽；（2）通过表面工程（如RGD肽修饰）增强益生菌在伤口处的定植能力；（3）开发智能水凝胶递送系统，实现益生菌在伤口微环境（如低pH、高ROS）中的可控释放；（4）结合纳米材料（如金纳米棒）赋予益生菌光热抗菌功能。临床样本来源于已开展的I/II期试验（如NCT05608187、NCT04281992），涉及DFU患者及动物模型。

免疫细胞与微生物的协同作用

皮肤共生菌（如Staphylococcus epidermidis）通过激活Toll样受体2（TLR2）和芳烃受体（AhR）信号通路，促进角质形成细胞分泌抗菌肽（如HBD-3），并调控γδ T细胞产生穿孔素-2（P-2）以抑制病原菌。单细胞RNA测序发现，微生物可诱导巨噬细胞从促炎M1型向修复型M2极化，关键转录因子（如STAT6、PPAR-γ）在此过程中起核心作用。

益生菌的免疫调节功能

乳酸杆菌（Lactobacillus plantarum、L. rhamnosus）和双歧杆菌（Bifidobacterium longum）可通过下调TNF-α、IL-6等促炎因子，同时上调IL-10和TGF-β，加速上皮再生。动物实验中，口服L. reuteri可通过肠-脑-皮肤轴激活调节性T细胞（Tregs），系统性改善愈合微环境。

工程化益生菌的突破性应用

基因工程菌株ILP100（表达CXCL12的L. reuteri）在迷你猪模型中显著促进血管生成和肉芽组织形成，其I期临床试验显示安全性良好，伤口闭合速度提升。另一菌株AUP1602-C（分泌FGF-2/IL-4/CSF-1的L. cremoris）在DFU患者中实现83%的完全愈合率，印证了多靶点疗法的优势。

材料辅助递送系统的创新

pH/ROS双响应水凝胶可保护益生菌免受胃酸破坏，并在伤口处定向释放；膜 vesicles（MVs）提取技术则规避活菌风险，保留免疫调节活性。例如，负载L. plantarum MVs的水凝胶可诱导M2巨噬细胞分化，减少中性粒细胞浸润。

结论与展望

工程化益生菌通过精准调控免疫应答、抑制病原生物膜、促进血管生成，实现了从“抗菌”到“促愈”的范式转换。未来需解决宿主微生物组异质性、生物安全性（如kill switch设计）及临床转化壁垒。智能愈合平台（集成传感、AI反馈与益生菌递送）有望成为慢性伤口个性化治疗的新标准。