综述：铜催化有机金属试剂不对称烯丙基烷基化的近期进展

《Current Organic Chemistry》：Recent Development of Asymmetric Allylic Alkylation with Organometallic Reagents by Copper-Catalysis

本综述系统梳理了铜催化不对称烯丙基烷基化（AAA）领域的重要进展，重点阐释了有机镁（格氏试剂）与有机锂试剂在构建手性C-C键中的机制优势，突出了铜催化剂在实现高对映选择性（enantioselectivity）中的关键作用，为手性分子合成提供了重要方法论参考。

　　

Abstract

不对称催化领域近几十年来取得显著进展，这主要源于手性化合物在众多现代领域中的关键作用。催化对映选择性C-C键形成是构建多种手性分子的有效方法。其中，铜催化不对称烯丙基烷基化（Copper-catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation, AAA）是该类别中最有效且最具吸引力的方法之一。本综述全面总结了近几十年来铜催化涉及有机金属试剂的不对称烯丙基烷基化的代表性实例，并根据有机金属试剂的类型（如有机镁和有机锂化合物）进行了分类。

引言：手性世界的构建者

在生命科学和药物研发中，手性分子如同左右手，虽然结构相似却可能具有截然不同的生物活性。因此，高效、高选择性地合成单一手性化合物成为化学家们孜孜以求的目标。催化对映选择性C-C键形成反应，特别是不对称烯丙基烷基化（AAA），是构建手性骨架的核心策略之一。在众多催化体系中，铜催化凭借其独特的反应活性和优异的对映选择性控制能力，脱颖而出。

铜催化AAA的反应机制概览

铜催化不对称烯丙基烷基化的核心在于铜催化剂与有机金属试剂（如格氏试剂RMgX或有机锂试剂RLi）首先发生转金属化，生成亲核性的有机铜物种。该物种随后对烯丙基底物（如烯丙基酯或碳酸酯）进行立体选择性进攻，最终实现手性C-C键的构建。整个过程的关键在于手性配体与铜中心配位，形成一个手性环境，从而精准地引导亲核试剂从底物的某一特定面进攻，实现高对映选择性。

有机镁试剂（格氏试剂）的应用

格氏试剂（Grignard Reagents）是铜催化AAA中最常用的有机金属试剂之一。早期研究主要使用直链烷基格氏试剂，但随着发展，芳基、烯基甚至官能团化的格氏试剂也成功应用于该反应。手性膦配体，特别是双膦配体（如Taniaphos、Walphos家族），在与铜盐组合时，往往能取得优异的结果。例如，在取代的烯丙基乙酸酯或碳酸酯的烷基化中，这些催化体系能够以高达99%的对映选择性（ee）得到目标产物，为药物中间体（如萘普生前体）的合成提供了简洁途径。

有机锂试剂的应用

与格氏试剂相比，有机锂试剂（Organolithium Reagents）通常具有更高的反应活性，这给对映选择性控制带来了挑战。然而，通过精心设计手性配体（例如，使用含有氮、磷混合给体原子的配体）和优化反应条件（如低温），化学家们也成功实现了有机锂试剂的高对映选择性AAA反应。这类反应在合成含有芳基或杂芳基的手性中心方面显示出独特优势，为构建结构复杂的手性分子库补充了重要工具。

总结与展望

铜催化不对称烯丙基烷基化已成为合成手性化合物的一项强大而通用的技术。通过使用不同类型的有机金属试剂（格氏试剂、有机锂试剂等）和与之匹配的手性配体，化学家能够精确构建多种手性中心。尽管该领域已取得巨大成功，但仍存在挑战，例如进一步拓展底物范围（特别是含有敏感官能团的底物）、开发更廉价易得的手性配体以及深入理解反应机理以指导新反应设计。未来，随着计算化学和人工智能的辅助，铜催化AAA必将在药物合成和材料科学中发挥更重要的作用。