综述：乳腺癌治疗中的突破：多靶点治疗见解

《Mini-Reviews in Medicinal Chemistry》：Breaking Barriers in Breast Cancer: Multi-Targeted Therapeutic Insights

本综述系统梳理了乳腺癌多靶点治疗的最新进展，重点探讨了ER、HER2、PI3K/AKT/mTOR、CDK4/6等关键信号通路及其抑制剂。文章创新性地提出组蛋白乙酰转移酶KAT6A可作为ER阳性乳腺癌的生物标志物和表观遗传治疗靶点，并强调了通过分子分谱指导联合策略以克服耐药性的重要性，为晚期乳腺癌的精准治疗提供了新视角。

　　

Abstract

引言：乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一。乳腺癌具有分子异质性特征，不同患者对治疗的反应各异。除激素疗法外，现有治疗手段还包括靶向药物和免疫疗法，但耐药性与疾病复发仍是临床面临的关键挑战。

方法

本综述旨在系统阐述乳腺癌多靶点治疗的最新创新成果，通过解析ER（雌激素受体）、HER2（人表皮生长因子受体2）、EGFR（表皮生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PI3K/AKT/mTOR（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）和CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）等关键信号通路与治疗药物的关联机制，深入探讨治疗失败的生物学基础。特别关注组蛋白乙酰转移酶KAT6A作为新兴分子靶点的潜力，并结合分子分型与病理报告指导的联合治疗策略进行评述。

结果

研究揭示了调控乳腺癌进展、治疗耐药及敏感性的核心信号网络。表观遗传调控因子KAT6A在所有ER⁺乳腺癌中均呈现扩增状态，提示其可作为CDK4/6抑制剂疗效评估的生物标志物，并在乳腺细胞系中展现出表观遗传治疗靶点价值。目前针对KAT6A的选择性抑制剂正处于研发阶段，而Menin抑制剂的联合应用可能为克服内分泌治疗耐药提供新思路。同时，综述详细分析了与帕博西尼（palbociclib）相关的CDK4/6突变耐药机制，以及抗体药物偶联物（如德曲妥珠单抗DS-8201）在免疫治疗中的应用进展。

讨论

多通路联合靶向策略有望突破当前单药治疗的局限。面对乳腺癌复杂的分子图谱，必须前瞻性规划耐药机制的应对方案。KAT6A作为生物标志物的临床应用，结合新型抑制剂的发展，将为治疗决策提供重要依据。此外，本研究强调需通过理性联合用药策略，加强对CDK4/6抑制剂和抗体药物偶联物等现有疗法耐药机制的监测与干预。

结论

乳腺癌治疗的未来方向在于基于分子分型、以耐药生物标志物为导向的联合策略。整合生物标志物的个体化治疗模式，将为晚期难治性乳腺癌提供更精准有效的治疗途径，最终实现以患者为中心的精准医疗目标。