综述：靶向病毒血凝素的小分子流感病毒融合抑制剂：化学见解与抗病毒评价

《Mini-Reviews in Medicinal Chemistry》：Small Molecule Influenza Virus Fusion Inhibitors Targeting Viral Hemagglutinin: Chemical Insights and Antiviral Evaluation

本综述系统评述了靶向流感病毒血凝素（HA）的小分子抑制剂研究进展，重点分析了其核心化学骨架、构效关系及通过稳定HA构象阻断膜融合的作用机制（MOA）。文章汇总了体外（in vitro）和体内（in vivo）抗病毒效力数据，为基于结构的合理化药物设计提供了重要化学见解，对开发新型抗流感（anti-influenza）药物具有重要指导意义。

　　

流感病毒作为主要的人类病原体，每年在全球范围内引起广泛的呼吸道感染，导致数百万人患病，并伴有显著的发病率和死亡率。然而，多种现有抗流感药物正面临日益严重的病毒耐药性问题。因此，针对新作用机制（MOA）的治疗药物的发现变得愈发重要。

病毒包膜糖蛋白血凝素（Hemagglutinin, HA）在感染过程中扮演着关键角色，它介导了宿主细胞受体结合和病毒与宿主细胞的膜融合这两个病毒入侵和复制所必需的关键步骤。鉴于其在感染早期阶段的核心作用，HA已成为抗病毒药物开发的一个极具前景的靶点。

化学支架与结构特征

大量研究致力于发现能够靶向HA并抑制其功能的小分子化合物。这些抑制剂主要通过结合HA并稳定其 prefusion 构象，从而阻止在酸性条件下发生不可逆的构象重排，最终阻断膜融合过程。本综述对已报道的HA抑制剂进行了详细的化学评估，重点揭示了其核心化学支架和关键的药效团特征。这些化合物结构多样，包括但不限于多酚类（polyphenols）化合物、以及一些合成小分子，它们通过与HA特定区域的相互作用发挥稳定作用。

抗病毒效力评价

综述综合讨论了这些HA靶向化合物的抗病毒效力，依据包括体外细胞水平实验（in vitro）和动物模型研究（in vivo）的数据。评估指标通常包括对病毒复制的中和活性（如半数有效浓度EC₅₀）以及在某些情况下的体内保护效果。研究表明，许多先导化合物在不同亚型的流感病毒中展现出纳摩尔（nM）到微摩尔（μM）级别的抑制活性，证明了其开发潜力。同时，文章也深入探讨了它们的作用机制，确认了其通过干扰HA介导的膜融合而非受体结合来发挥抗病毒作用。

总结与展望

通过对现有文献的系统梳理，本综述强调了基于HA结构的合理化药物设计策略。通过分析已知抑制剂的构效关系（SAR），可以为优化先导化合物的活性、选择性和药物代谢动力学（PK）性质提供关键信息。总之，靶向HA的小分子抑制剂为应对当前抗流感药物的耐药性挑战提供了新的方向，其化学见解和抗病毒评价数据将继续推动该领域向前发展，为设计更有效的新型治疗剂以预防或限制流感病毒感染奠定基础。