综述：疫苗在预防阿尔茨海默病迫近的流行中的重要性

《Reviews on Recent Clinical Trials》：The Importance of Vaccines in Preventing Impending Alzheimer’s Epidemic

本综述深入探讨了通过疫苗策略预防阿尔茨海默病（AD）的新范式，核心在于靶向神经毒性淀粉样蛋白-β（Aβ）寡聚体而非斑块，诱导抗炎性Th2免疫反应，以中和多种Aβ构象体，从而在疾病前驱期阻断病程，为应对全球AD流行提供了经济可行的预防方案。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）的防治策略正经历一场范式转变，焦点从清除已形成的淀粉样斑块转向中和其更具神经毒性的前体——可溶性淀粉样蛋白-β（Aβ）寡聚体。这一转变源于对AD病理机制的深入理解：Aβ斑块虽是AD的标志性病理特征，但越来越多的证据表明，可溶性的Aβ寡聚体才是导致神经元损伤和认知功能下降的主要元凶。针对这一靶点，单克隆抗体疗法，如BAN2401，在AD前驱期临床试验中显示出能够延缓疾病进程的效果，带来了谨慎的乐观。其作用机制并非直接去除斑块，而是通过中和细胞毒性Aβ寡聚体，间接达到预防AD的目的。

然而，单克隆抗体疗法面临挑战，其中最关键的是Aβ的构象多态性（pleomorphism）。这意味着Aβ分子可以折叠成多种不同的、都具有细胞毒性的三维结构（构象体）。像aducanumab这类针对单一特定构象体的单克隆抗体，可能因无法覆盖所有变异体而缺乏长期保护效力。当新的、未被抗体识别的细胞毒性构象体出现时，它们便能逃避中和，导致治疗失效。这一局限性凸显了开发预防性疫苗的优越性。

理想的AD疫苗旨在激发人体自身产生广泛而持久的免疫保护。其成功的关键在于两大核心要素：合适的免疫原（immunogens）和佐剂（adjuvant）。免疫原的设计需要能够引导免疫系统产生针对多种不同细胞毒性Aβ构象体的保护性抗体，从而克服Aβ多态性带来的挑战。另一方面，佐剂的作用至关重要，它必须能够促进免疫反应向抗炎性的辅助T细胞2（Th2）方向极化，而非促炎性的Th1方向。因为大脑中的炎症反应会加剧AD的病理损伤，Th2型免疫反应不仅能产生所需的中和抗体，还能释放抗炎细胞因子，有助于遏制神经炎症。

疫苗效力的发挥依赖于有效的抗原呈递。这需要免疫系统在初始（priming）阶段就被正确激活，并且疫苗中的免疫原能够被树突状细胞高效摄取和处理，进而启动特异的Th2免疫应答。与治疗已发病的个体相比，疫苗在健康或疾病早期人群中进行预防性接种可能更为成功。这主要是由于老年人普遍存在与年龄相关的免疫功能下降（immunological decrease），这可能会削弱治疗性免疫干预的效果。

展望未来，最有效的预防策略可能需要同时靶向AD的另外一对关键病理蛋白：Aβ和tau蛋白。研究表明，Aβ和tau在疾病进程中协同作用，共同导致tau蛋白的病理性过度磷酸化，进而引发神经纤维缠结和神经元死亡。因此，开发同时针对Aβ和tau的联合疫苗，被认为是阻止AD发生发展的更有前景的方向。

综上所述，面对全球范围内迫近的阿尔茨海默病流行趋势，疫苗以其成本低廉、使用简便的突出优势，有望成为许多国家，特别是资源有限地区，遏制这一公共卫生危机的唯一可行且大规模适用的解决方案。通过激发机体自身产生广泛、持久且安全的免疫保护，预防性疫苗有望在AD症状出现前拦截疾病进程，从根本上改变AD的防治格局。