综述：分子胶在免疫治疗中的应用：微调免疫反应以实现精准医疗

《International Immunopharmacology》：Molecular Glues in Immunotherapy: Fine-Tuning Immune Responses for Precision Medicine

本综述系统阐述了分子胶（Molecular Glues）这一新兴小分子化合物如何通过重塑蛋白质相互作用（如招募新底物至E3泛素连接酶）精准调控免疫信号通路，在癌症、自身免疫性疾病免疫治疗中展现靶向蛋白降解（TPD）、克服耐药性及调控“不可成药”靶点的潜力，为精准医疗提供新策略。

　　

分子胶在免疫治疗中的应用：微调免疫反应以实现精准医疗

Abstract

分子胶是一类能够重编程蛋白质-蛋白质相互作用的微小化合物，为修饰免疫信号通路提供了高度选择性机制。在癌症和自身免疫性疾病背景下，这些物质可选择性降解或稳定免疫调节因子，从而调整免疫反应以获得治疗优势。与传统抑制剂不同，分子胶利用细胞泛素-蛋白酶体系统（UPS），通过促进新底物招募至E3泛素连接酶（如CRBN、DCAF15）实现靶向蛋白破坏。人工智能、结构生物学和高通量筛选的进展加速了具有免疫调节潜力的新型分子胶的发现。本文重点探讨分子胶在增强T细胞介导反应、调节免疫检查点和控制细胞因子信号等方面的治疗应用，并展望其在精准医疗中的整合方向及当前面临的递送、特异性和安全性挑战。

Introduction

免疫治疗通过调节导致过敏性疾病的免疫通路，对多种免疫相关疾病产生益处。完全激活的免疫系统具有强大威力，例如可导致肝移植等实体器官的急性排斥。体液和细胞免疫反应的结合可能造成严重器官损伤，除非使用强效免疫抑制药物。过去十年中，对免疫系统及其组成部分理解的深入推动了治疗策略的重大进展。靶向蛋白降解剂（PROTACs）和分子胶等新型疗法通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白降解，相比传统占据型抑制剂在剂量、副作用、耐药性和调控“不可成药”靶点方面具有潜在优势。蛋白质的时序性有序降解是调控蛋白质和细胞稳态的基本过程。分子胶作为小分子化合物可重编程相互作用组并成核蛋白质复合物，其通过选择性结合两个或多个蛋白质改变生物过程的能力，为药物开发提供了新思路。分子胶开发包括识别、优化和起始点三个阶段，根据聚集方式介导同源二聚化、同源聚合化和异源二聚化，各具独特生理功能。

Fundamentals of molecular glues

根据当前靶向蛋白降解（TPD）定义，分子胶是分子量小于500 Da的单价小分子，可通过改变E3连接酶受体表面促进新底物招募、结合及后续蛋白酶体降解。其在感染、炎症、神经 disorders 和癌症（特别是涉及“不可成药”致病蛋白靶点）治疗中展示巨大潜力。分子胶降解剂（MGDs）通过诱导接近性，使E3泛素连接酶与靶蛋白结合，导致泛素化和降解。

Molecular glues in immune system modulation

除充分研究的免疫调节药物（IMiDs）外，多个新兴分子胶显示免疫调节作用。例如CC-122通过招募CRBN诱导IKZF1/3降解增强T细胞活化；Indisulam通过DCAF15结合RBM39调节免疫转录反应；靶向NEK7的分子胶控制IL-1β和IL-18释放，在炎症性疾病中具治疗潜力。临床前证据表明来那度胺（lenalidomide）等分子胶可增强抗肿瘤免疫。

Molecular glues in cancer immunotherapy

癌症免疫疗法通过激活宿主免疫系统对抗癌症，但免疫介导的逃避、T细胞耗竭和耐药机制限制了许多患者的疗效。分子胶作为微小化合物可通过形成新相互作用或增强现有相互作用精确调节免疫成分，例如降解免疫检查点蛋白（如PD-1/PD-L1轴相关蛋白）或稳定激活因子，从而增强抗肿瘤免疫力并克服耐药性。

Molecular glues in autoimmune and inflammatory diseases

类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病和多发性硬化等自身免疫和慢性炎症疾病存在免疫反应失调。传统免疫抑制剂作用范围窄且伴随全身性副作用。分子胶通过控制UPS消除疾病相关蛋白，提供蛋白质水平的精确调控。

Technological advances in molecular glue discovery

分子胶通过拉近靶蛋白与E3泛素连接酶距离导致泛素化和蛋白酶体降解。与PROTACs相比，分子胶通常为低分子量单价化合物，具有更优药代动力学特性。其发现已从偶然发现转向理性设计，人工智能和计算建模助力预测蛋白质-蛋白质相互作用界面及优化化合物特性。

Off-target effects and specificity

实现靶标特异性而不引起非预期脱靶降解是分子胶开发的重要挑战。分子胶通常导致新形态蛋白质-蛋白质相互作用，E3连接酶的脱靶招募可能造成毒性或免疫失调。在免疫治疗中，轻微脱靶效应即可能影响疗效，需通过结构优化、计算筛选和疾病模型验证提升特异性。

Personalised medicine approaches with molecular glues

分子胶处于精准医疗前沿，使药物能根据个体遗传变异、肿瘤微环境和免疫状态等特征进行定制。通过精确调控疾病蛋白降解，定制药物可在特定患者群体中实现更高疗效和更少副作用。

Next-generation protein degraders: Bifunctional molecules and beyond

新一代蛋白降解剂如双功能分子（PROTACs）和分子胶协同发展，拓展了靶向降解策略。双功能分子通过连接子同时结合E3连接酶和靶蛋白，而分子胶则提供更简单的分子设计。未来方向包括开发组织特异性递送系统和调控非蛋白靶点（如RNA）的降解剂。

Conclusion

分子胶通过精确调控免疫反应，为免疫治疗带来突破。这些小分子可选择性切割免疫调节或致病蛋白，调节复杂信号网络，重编程免疫细胞，并穿透传统疗法耐药机制。其单价特性、细胞渗透性和口服生物利用度前景使其对靶向 once-undruggable 蛋白更具吸引力。尽管在递送、特异性和安全性方面存在挑战，但技术进步和精准医疗整合将推动分子胶成为未来免疫治疗基石。