中国农村医院小细胞肺癌真实世界生存模式与多模式治疗应用回顾性队列研究

《Frontiers in Oncology》：Real-world survival patterns and multimodal therapy utilization in small cell lung cancer: a retrospective cohort study in a Chinese countryside hospital

本文通过回顾性队列研究（n=132）揭示中国农村医院小细胞肺癌（SCLC）真实世界治疗模式：局限期（LS）患者中位总生存期（OS）达50.2个月，广泛期（ES）为16.8个月。同步放化疗（CCRT）和预防性全脑放疗（PCI）显著改善LS-SCLC预后，而铂敏感性是二线治疗关键预测因子。研究强调农村医疗中个体化治疗序列及标准化多模式疗法准入的重要性。

　　

1 Introduction

小细胞肺癌（SCLC）占全球肺部恶性肿瘤的13-15%，是一种高度侵袭性的神经内分泌癌，94%的病例与烟草暴露相关。与高收入国家不同，发展中国家环境致癌物暴露增加导致疾病负担上升。SCLC通常根据退伍军人管理局肺癌研究组（VALG）分期系统分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），而非TNM分期系统。基于VALG分期系统，可为患者推荐合适的治疗模式。

铂类-依托泊苷化疗联合胸部放疗是LS-SCLC的基石治疗，可实现20-25%的5年生存率。免疫治疗革命重塑了ES-SCLC管理，PD-L1/PD-1抑制剂（阿特珠单抗/度伐利尤单抗）联合一线化疗在关键III期试验中显示出前所未有的生存获益。然而，由于疗效有限和快速获得性化疗耐药，超过80%的应答者在12个月内出现疾病进展。后续线治疗的生存获益仍然有限，导致不到7%的患者实现5年生存。

在中国农村地区，尽管有中国临床肿瘤学会（CSCO）和NCCN的指南推荐，但治疗的临床实施面临多重障碍。研究发现，疾病分期的准确性、治疗方案的标准化、疗效评估的一致性、不良反应的有效管理以及患者依从性等因素显著影响治疗结果。因此，有必要对发展中国家特别是农村地区的真实世界多模式治疗应用进行全面分析。

这项多中心回顾性队列研究（n=132；2014-2023年）系统评估了真实世界SCLC管理中的生存结局、治疗减员模式和多模式治疗效果。通过阐明不同疾病阶段和医疗环境下治疗失败的决定因素，研究结果旨在解决治疗排序策略中的关键知识差距，同时为卫生政策干预提供信息以减轻全球SCLC护理差异。

2 Method

2.1 Study design and patient cohort

这项回顾性队列研究分析了2014年至2023年间在一家机构接受治疗的132例SCLC患者。根据VALG分期系统将患者分为LS和ES疾病。LS-SCLC限于一侧半胸，可通过影像学和/或是否可用可耐受放射野治疗来界定。ES-SCLC是任何超出局限期范围的疾病，对应于TNM分期系统的IV期疾病。纳入标准需要系统性基线检查，包括胸腹部增强CT扫描以及颈部超声检查以检测转移性淋巴结。患者必须经组织学证实为小细胞肺癌，并接受过至少一线系统治疗。排除医疗记录不完整或并发其他恶性肿瘤的患者。

2.2 Data collection and variables

从潍坊益都中心医院的电子病历中提取临床数据，包括人口统计学、分期、治疗方案（化疗、放疗）、毒性和生存结局。使用东部肿瘤协作组（ECOG）量表评估体能状态（PS）。根据既往治疗失败后顺序给药将治疗线数分类为一线至四线。放疗方式包括预防性全脑放疗（PCI）、胸部调强放疗和转移灶姑息放疗。所有治疗相关副作用按不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版描述。

2.3 Outcome measures

主要终点是总生存期（OS），定义为从诊断到任何原因死亡的时间；无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。

2.4 Statistical analysis

使用Kaplan-Meier法生成生存曲线，并通过对数秩检验进行比较。使用Cox比例风险回归模型估计变量（包括疾病分期、治疗方式和放疗使用）的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。对铂敏感和耐药队列、CCRT和短程放疗（SCRT）进行亚组分析。所有统计分析均使用R软件进行，p值阈值<0.05表示有统计学意义。

2.5 Ethical considerations

研究方案经潍坊益都中心医院机构审查委员会批准，由于回顾性设计，豁免知情同意。

3 Result

3.1 The character of enrolled and the treatment SCLC patients

共招募161例SCLC患者。在未入选患者中，11例诊断为复杂肺部恶性肿瘤（包括肺腺癌和小细胞肺癌），9例选择接受中医等姑息治疗，7例缺乏全面基线检查，2例无治疗方案记录。最终132例SCLC患者纳入后续分析。这些患者多为老年人（年龄>60岁），男性占主导地位。关于体能评分，大多数患者状态良好（PS≤1）。仅6例患者被视为早期SCLC。

在2014年至2024年潍坊益都中心医院治疗的132例SCLC患者回顾性分析中，68例为广泛期，64例为局限期。一线方案包括依托泊苷/卡铂（EC，n=45）、依托泊苷/顺铂（EP，n=74）、依托泊苷/洛铂（EL，n=6）、伊立替康/顺铂（IP，n=6）和依托泊苷单药（n=1）。后续治疗减员分析显示，96例患者接受二线治疗，包括伊立替康（n=66）、依托泊苷（n=25）、安罗替尼（n=2）和紫杉醇（n=3）。接受三线治疗的患者总数降至51例，患者接受安罗替尼（n=15）、伊立替康（n=16）、安罗替尼-紫杉烷组合（n=11）、依托泊苷（n=6）和紫杉烷（n=3）。四线治疗中，25例患者分别接受安罗替尼（n=8）、紫杉烷（n=8）、依托泊苷（n=3）、伊立替康（n=3）和丝裂霉素（n=3）。值得注意的是，多模式治疗的累积毒性逐渐损害患者体能状态。持续性食欲不振导致严重营养耗竭，显著限制患者对后续治疗的耐受性，导致既往方案失败后高级别治疗线入组减少。

3.2 Comparison of survival outcomes and treatment efficacy in limited-stage and extensive-stage small cell lung cancer

3.2.1 LS-SCLC demonstrates superior survival outcomes over extensive-stage

局限期患者中位OS（50.2个月，95%CI：22.5-83.7）显著长于广泛期患者（16.8个月，95%CI：14.1-30.2）。同样，局限期患者一线中位PFS（10.4个月，95%CI：9.8-12.8）显著优于广泛期患者（8.1个月，95%CI：7.2-9.0）。这些发现强调了SCLC早期检测和治疗启动的重要性。

3.2.2 First-line treatment outcomes

患者主要接受EC或EP方案。EC治疗患者中位PFS为8.5个月（95%CI：7-10.7），而EP治疗患者中位PFS为10.3个月（95%CI：8.7-12.2），两种方案间无统计学显著差异。接受放疗（包括PCI、颅脑或胸部调强放疗或孤立转移灶放疗）的患者中位PFS延长至12.2个月，未放疗患者为7.1个月。这一结果提示联合模式治疗的潜在生存获益，尽管存在治疗选择偏倚（如LS-SCLC通常接受放疗）。

3.2.3 Second-line treatment outcomes

一线治疗后，96例患者接受二线治疗。Log-Rank曲线显示，这些患者二线治疗中位PFS为4.3个月。根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，将患者分为铂敏感（治疗自由间隔≥90天但<180天，PS）和铂耐药（治疗自由间隔<90天，PR）队列。铂敏感患者中位OS（15.2个月）优于铂耐药患者（11.4个月）。然而，PS组（3.4个月，95%CI：2.5-5.2）和PR组（4.1个月，95%CI：2.8-5.1）的二线PFS无显著差异。二线方案主要包括依托泊苷（10个月）或伊立替康（4.3个月）化疗，中位PFS无统计学显著差异。二线治疗期间接受放疗的患者中位PFS数值更高（11.6个月 vs. 4.2个月），但未达到统计学意义。

如前所述，需要二线治疗的患者可分为铂敏感组和铂耐药组。比较了PR和PS组基于不同化疗方案的结局。在铂敏感组中，接受铂类方案作为二线治疗的患者显示出数值上更优、尽管统计学不显著的OS改善趋势（17.7个月 vs. 12.5个月，p<0.05）。根据Cox比例风险分析，与非铂方案相比，铂类治疗与死亡风险降低76%相关。相反，在铂耐药组中，添加铂类未显著改变临床结局（铂类8.8个月 vs. 非铂类10.6个月，P>0.05）。伊立替康-洛铂（IL）组合被确定为一线治疗失败SCLC患者的潜在铂类替代方案。预防性全脑放疗在SCLC患者中显示出数值上更优、尽管统计学不显著的生存改善趋势。随着治疗发展，现已有其他方案用于进展性SCLC患者，包括IP（伊立替康-顺铂）、伊立替康或依托泊苷单药、紫杉醇。IL方案在PS和PR组均未延长OS和PFS，甚至存在生存受损趋势。

3.2.4 Third-line treatment outcomes

三线方案包括安罗替尼、白蛋白紫杉醇、伊立替康、依托泊苷单药或安罗替尼联合白蛋白紫杉醇。所有组中位PFS均小于9个月，其中安罗替尼1.8个月、依托泊苷4.3个月、伊立替康8.2个月、白蛋白紫杉醇3.1个月、安罗替尼联合白蛋白紫杉醇3.8个月。五种方案间未观察到显著差异。

3.3 PCI demonstrates clinically meaningful survival trends in small cell lung cancer

在SCLC患者中，化疗后PCI可降低LS和ES疾病的脑转移发生率。本院PCI方案为每次2.5Gy，总累积剂量25Gy，患者计划12天内完成PCI疗程。然而，这种降低是否转化为生存获益仍存争议。回顾性分析接受PCI与未接受PCI患者的生存结局。队列中64例LS-SCLC患者，根据指南提示可能从放疗（如PCI）中获益。其中16例接受PCI，48例未接受。大多数患者一线治疗失败。接受PCI的患者无脑转移发生。相比之下，未接受PCI的患者中13例发生脑转移。基于此数据可推断，脑转移发生与未接受PCI相关。PCI组中位OS为50.2个月，非PCI组为36.4个月。尽管差异具有临床意义，但未达到统计学显著性。Cox比例风险回归分析显示PCI与非PCI的HR为0.47（95%CI：0.14-1.24）。研究结果提示PCI可能赋予生存优势，脑转移率降低可能转化为OS获益。接受PCI的患者表现出生存结局改善趋势。关于LS-SCLC一线治疗失败，接受PCI的患者通常因其他器官（如肝）转移出现疾病进展。大量未接受PCI患者最终发生脑转移。

3.4 Concurrent chemoradiotherapy shows clinically meaningful survival trend over sequential chemoradiotherapy in LS-SCLC

对于LS-SCLC，因通过协同效应增强局部肿瘤控制和系统微转移抑制，CCRT被国际推荐为标准治疗。本院CCRT方案为每次2Gy，总累积剂量30Gy，患者安排约一个月内完成CCRT疗程。然而CCRT与较高不良事件发生率相关，包括放射性食管炎、骨髓抑制和肺炎。分阶段给药的SCRT对PS差或合并症患者耐受性更好。比较CCRT和SCRT的生存结局。CCRT中位OS为54.9个月，SCRT为50.2个月。Cox回归分析显示CCRT相对于SCRT的HR为0.54（95%CI：0.17-1.67）。尽管缺乏统计学显著性，数据提示CCRT改善OS的临床显著趋势。这些发现与指南推荐一致，支持CCRT作为符合条件的LS-SCLC患者的首选方法。

3.5 Sympton-directed radiotherapy associates with prolonged survival trends in ES-SCLC

目前关于ES-SCLC放疗获益的证据仍然有限。本回顾性队列分析中，19例ES-SCLC患者主要因症状性脑转移（表现为持续性神经系统症状如头晕、恶心、头痛）或药物治疗控制不佳的难治性骨转移相关疼痛接受放疗。对于ES-SCLC患者，姑息放疗方案为骨或脑转移每次3Gy，总累积剂量30Gy；胸部肿瘤每次2Gy，总累积剂量50Gy。比较分析表明，接受放疗患者一线PFS较未放疗患者 marginally显著延长（16.1个月 vs. 7.8个月；P=0.06）。Cox回归分析显示PFS获益的提示性趋势（HR：0.46，95%CI：0.21-1.04）。此外，接受放疗患者OS较未放疗对照延长（30.2个月 vs. 16.1个月）。Cox分析证实了类似的OS优势趋势（HR：0.49，95%CI：0.22-1.09）。

4 Discussion

小细胞肺癌仍然是一种治疗突破有限的挑战性恶性肿瘤，尽管近期进展适度改善结局。当前LS和ES疾病的一线治疗依赖铂类-依托泊苷组合，ES-SCLC中免疫检查点抑制剂的整合在III期试验中显示出生存获益。对于LS-SCLC，CCRT仍是标准，Meta分析显示其较序贯方法具有5-10%的绝对生存优势。PCI持续降低脑转移率，但其在ES-SCLC中的生存影响在MRI监测进展的背景下仍有争议。二线选项如拓扑替康或伊立替康疗效有限，而三线安罗替尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）已成为指南推荐选项，具有适度PFS增益。尽管取得这些进展，但快速复发、累积毒性和靶向治疗缺乏凸显未满足需求。本研究结果与这些观察结果一致并延伸，特别是在真实世界生存结局和放疗在不同疾病阶段的作用演变方面。

本回顾性分析结果基于铂敏感性为SCLC二线治疗的不同结局提供关键见解，同时强化分期的预后价值以及巩固放疗策略赋予的生存获益。结果强调在这种侵袭性恶性肿瘤中风险分层和个体化治疗方法的重要性，特别是在一线治疗后治疗选择有限的情况下。

研究突出PS和PR患者结局的显著分歧。PS患者再次使用铂类方案中位OS较非铂方案显著延长（17.7 vs. 12.5个月，p<0.05），与ESMO指南支持该亚组铂类再引入一致。这种获益可能源于保留的肿瘤对铂类诱导DNA损伤的敏感性以及与挽救化疗的协同效应。相反，PR患者未从铂类再挑战中获得生存优势，反映内在或获得性耐药机制，如增强的DNA修复或减少的药物积累。值得注意的是，IL组合在两个亚组均未改善结局，甚至存在生存减少的令人担忧趋势。这些观察表明，仅循环使用细胞毒药物——特别是那些与既往治疗共享耐药途径的药物——可能加重毒性而不克服耐药。IL方案无效，尽管拓扑异构酶抑制剂与铂类之间存在理论协同作用，可能反映限制剂量强度的重叠毒性。

分析重申CCRT和PCI在优化不同疾病阶段结局中的关键作用。在LS-SCLC中，CCRT与序贯治疗相比表现出临床显著OS优势（54.9个月 vs. 50.2个月；HR=0.72，p=0.08）。这一发现与Meta分析一致，表明同步治疗方法产生5-10%的绝对生存增益。这种获益可能源于放疗的双重机制：直接减灭化疗耐药克隆和免疫原性细胞死亡增强系统T细胞应答。同样，PCI可显著降低脑转移风险并与延长OS相关（50.2个月 vs. 36.4个月，HR=0.47），验证其在达到完全缓解患者中的选择性疗效。尽管近期争论质疑PCI的普遍应用——特别是给定先进MRI监测——但数据支持其整合到风险适应算法中。NCCN认可的策略是对MRI阴性、化疗反应良好的LS-SCLC患者保留PCI，平衡生存获益与神经认知风险，这一方法在MAVERICK等正在进行试验中得到反映。

PS与PR结局的鲜明对比强调需要超越TFI的动态生物标志物指导二线治疗。虽然TFI仍是实用临床工具，但新兴生物标志物如循环肿瘤DNA（ctDNA）突变负荷或SLFN11表达可优化敏感性预测。IL方案在亚组中的无效效应进一步强调无机制原理的经验性细胞毒组合的徒劳。相反，像DLL3靶向BiTE疗法（tarlatamab，ORR 40%）和SLFN11高肿瘤中PARP抑制剂的显著疗效——如CheckMate 032报告——凸显精准医学的潜力。

免疫治疗在SCLC（包括LS-SCLC和ES-SCLC）中显示出显著疗效。特别是在LS-SCLC中，度伐利尤单抗巩固治疗显著改善OS和PFS。在ES-SCLC中，免疫治疗联合化疗也显著增强患者预后，尽管OS仍然有限。放疗的系统免疫调节效应值得特别强调。ES-SCLC接受症状导向放疗患者观察到的PFS延长与临床前证据一致，表明辐射诱导PD-L1上调和髓源性抑制细胞耗竭。这些发现提示局部放疗可能通过远隔效应增强免疫治疗应答。未来研究应优先考虑排序策略以最大化免疫激活同时减轻重叠毒性。

本研究回顾性设计和适中样本量（n=132）限制检测细微生存差异的统计效能。放疗方案的异质性和不一致的生物标志物分析进一步限制机制解释。也存在某些p值 marginally超过0.05的分析以及不可避免的治疗偏倚。然而全面考虑所有分析后，仍认为该结论稳健。总之，本分析验证铂敏感性作为二线治疗结局的关键决定因子，同时质疑非靶向细胞毒组合如IL方案的疗效。CCRT和PCI仍是LS-SCLC的基础干预措施，新兴证据支持放疗在ES疾病中的免疫调节作用。鉴于研究回顾性性质，需谨慎解读结果。尽管如此，结果为优化治疗分层和整合新药提供框架。随着SCLC管理进入生物标志物驱动治疗时代，这些见解的前瞻性验证对于将增量生存改善转化为有意义的患者结局至关重要。