儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关孤立性无菌性脑膜炎的临床特征与诊疗策略

《Frontiers in Immunology》：Myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated isolated aseptic meningitis: a single?center pediatric case series

本综述系统分析了11例儿童MOG抗体相关孤立性无菌性脑膜炎（MOGAM）的临床特征，强调其对免疫治疗的良好反应性。研究提示对表现为持续发热/头痛、脑脊液细胞增多且抗感染治疗无效的患儿，应早期检测MOG-IgG（细胞基实验法），及时免疫干预可改善预后。

　　

引言

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）是一种新兴的、独立的免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性疾病。随着髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体检测技术的不断进步和广泛应用，MOG抗体（MOG-Abs）在更广泛的获得性脱髓鞘疾病谱中被发现。MOG-Abs在儿科人群中尤为普遍，发病年龄多样，表型异质性不断增加。除了参与中枢神经系统脱髓鞘疾病——包括急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、视神经炎（ON）、脊髓炎和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）——之外，MOG-Abs也被确定为自身免疫性脑炎（AE）中最普遍的自身抗体。此外，罕见表型变异的出现，如皮质脑炎、脑干脑炎、脑磁共振成像（MRI）正常的自身免疫性脑炎、无菌性脑膜炎和孤立性癫痫发作，表明MOG-Abs可能在免疫介导的炎症中发挥比脱髓鞘更广泛的致病作用。值得注意的是，2018年首次在联合中枢和周围神经脱髓鞘（CCPD）综合征中检测到MOG-Abs，这推动了对MOG抗体相关周围神经受累的研究。这些发现突显了对MOGAD的认识仍处于动态演变之中，其特点是临床复杂性增加和表型表现不断扩展。

最近，陆续有MOG-Abs相关无菌性脑膜炎的散发病例报道。鉴于其临床表现与感染性脑膜炎高度相似——包括发热、头痛和脑脊液（CSF）白细胞增多——且缺乏疾病特异性特征，这种MOGAD的罕见表型变异极易被误诊。然而，病原学检测阴性、抗感染治疗无效以及相反地对免疫治疗有积极反应，已将注意力转向其免疫介导的病因学，特别是MOG-Abs的参与。因此，该病逐渐被认识为MOG抗体相关无菌性脑膜炎（MOGAM）并被纳入MOGAD的表型谱。也有涉及长期发热或慢性头痛的病例报道。需要注意的是，MOGAM可以孤立出现，也可以作为脱髓鞘事件之前、同时或之后的初始表现出现；此外，甚至有报道描述仅通过神经影像学异常可识别的亚临床脱髓鞘事件。

鉴于其罕见性，关于MOGAM的报道仍然很少，尤其是当其作为孤立表型出现在儿科人群时。本研究评估了11例初始发作时无神经实质病灶临床症状或神经影像学证据的孤立性MOGAM儿科患者。本研究旨在描述儿科孤立性MOGAM的临床特征，并完善针对这一独特的、未被充分认识的表型的临床管理策略。

患者与方法

参与者

这是一项回顾性单中心队列研究。研究人员回顾了2019年1月至2025年7月期间在河北医科大学附属河北省儿童医院住院患者的临床资料。患者根据以下标准入组：（i）根据临床症状、体格体征和脑脊液检查结果综合诊断为无菌性脑膜炎；（ii）年龄≤168个月（14岁）；（iii）血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G（MOG-IgG）阳性，且血清和脑脊液中水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）及其他自身免疫抗体（包括NMDAR、AMPA1、AMPA2、GABAB、LGI1、CASPR2、GAD65、mGluR5、GFAP，以及Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2和GAD抗体）均为阴性；（iv）无脑病、局灶性神经功能缺损，且磁共振成像（MRI）无神经实质病灶；（v）排除其他病因引起的无菌性脑膜炎，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、川崎病（KD）、白塞病及其他自身免疫或炎症性疾病。

临床资料收集

临床数据集包括以下基本变量：年龄、性别、住院时间、临床症状、实验室参数、脑部MRI结果、治疗方案和临床结局。所有脑部MRI扫描均使用3特斯拉（3T）磁场强度进行。出院后，所有患者均通过门诊进行随访。

MOG抗体检测

血清MOG抗体使用活细胞基实验法（live CBAs）检测，而脑脊液（CSF）中的MOG抗体使用固定细胞基实验法（fixed CBAs）检测。所有检测均按照标准化操作程序进行。根据实验室验证的检测参数，MOG抗体滴度分层如下：≥1:100定义为高阳性，1:10至1:32为低阳性，<1:10为阴性。

伦理批准与知情同意

本研究获得了河北医科大学附属河北省儿童医院医学伦理委员会的批准。所有参与患儿的父母或法定监护人均签署了书面知情同意书。

结果

人口统计学和临床资料

在研究期间回顾的159例血清MOG抗体阳性儿科患者中，11例（11/159，6.9%）符合上述纳入标准。其人口统计学数据和临床特征详见表格。发病平均年龄为8.3岁（8.3 ± 3.2岁；范围4-14岁），男女比例为5:6。11例患者均无中枢神经系统疾病或自身免疫性疾病既往史。

临床症状包括发热（10/11，90.9%），持续时间从3天到50天不等（中位数13天；四分位距[IQR]，8.0–22.7天），头痛（10/11，90.9%），呕吐（6/11，54.5%）和癫痫发作（2/11，18.2%），其中发热和头痛最为常见。大多数发热病例（8/10，80%）持续时间超过一周，其中3例（3/10，30%）持续超过三周。此外，4例患者（4/11，36.4%；年龄范围8-14岁）脑膜刺激征（主要是颈强直）阳性。重要的是，所有患者均未出现精神或行为异常、运动障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、视力障碍或脊髓受累。

实验室检查结果

所有患者均进行了全血细胞计数（CBC）。其中9例（9/11，81.8%）出现白细胞增多，平均白细胞计数为21.6×10⁹/L（21.6 ± 3.6×10⁹/L；范围17.2–29.1×10⁹/L；参考范围：4–10×10⁹/L）。此外，10例患者（10/11，90.9%）中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）显著升高（中位数4.5；IQR，4.0–7.9；范围3.0–14.5）。所有11例患者均检测了全身炎症标志物，包括红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）：10例（10/11，90.9%）ESR升高（38.4 ± 10.7 mm/h；范围25–62 mm/h；参考范围0–10 mm/h）；4例（4/11，36.4%）CRP水平轻度升高（范围8.4–14.9 mg/L；参考范围0–8 mg/L）；4例（4/11，36.4%）PCT水平轻度升高（范围0.10–0.15 μg/L；参考范围0–0.06 μg/L）。

所有患者（11/11，100%）均出现脑脊液细胞增多（117.4 ± 62.0/μL；范围50–201/μL；参考范围0–10/μL），以单个核白细胞为主。8例患者测量了脑脊液压力，其中2例压力升高（范围250–350 mmH₂O；参考范围80–180 mmH₂O）。4例患者（4/11，36.4%）脑脊液蛋白水平轻度升高（范围0.48–0.96 g/L；参考范围0.28–0.45 g/L），而所有患者脑脊液葡萄糖水平均正常（参考范围2.5–4.4 mmol/L）。所有患者的脑脊液细菌培养以及针对单纯疱疹病毒（HSV）、 Epstein-Barr病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）和肺炎支原体（MP）的聚合酶链反应（PCR）检测均为阴性。此外，对6例患者的脑脊液样本进行了宏基因组下一代测序（mNGS），未检测到感染性病原体。

所有患者血清MOG-IgG均为阳性，而仅3例患者脑脊液MOG-IgG阳性。血清MOG-IgG滴度范围从1:10到1:3200，脑脊液MOG-IgG滴度范围从1:10到1:32。此外，4例患者（4/11，36.4%）检测到脑脊液特异性寡克隆区带（OCBs）。

脑电图结果

所有患者均进行了脑电图（EEG）检查，其中6例（6/11，54.5%）结果异常。具体而言，3例患者表现为局灶性发作间期癫痫样放电或慢波，5例患者表现为弥漫性背景慢波活动。在脑电图监测期间，未记录到临床癫痫发作或亚临床癫痫持续状态。

MRI结果

所有11例患者均进行了脑部MRI检查。其中4例患者（4/11，36.4%）在液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上沿双侧脑沟 segments 显示线状高信号，而7例患者（7/11，63.6%）未见异常信号。仅有3例患者进行了钆增强脑部MRI检查，其中2例显示软脑膜强化（LME），1例未见对比增强。重要的是，11例患者均无大脑皮层、皮质下白质或深部灰质受累的影像学证据。此外，所有11例患者均进行了眼眶和脊髓MRI检查，均未发现病灶。

治疗与结局

所有11例患者因初始怀疑颅内感染，均接受了经验性抗感染治疗。考虑到潜在的疱疹病毒性脑炎（HSE）风险，所有患者均接受了静脉阿昔洛韦治疗，其中7例额外接受了经验性抗生素治疗。然而，所有患者对抗感染治疗均未显示出良好的临床反应。

在明确诊断为MOGAM后，所有儿科患者立即开始免疫治疗。从症状出现到明确诊断并随后开始免疫治疗的中位潜伏期为17天（IQR，11–28天；范围10–54天）。在本中心，所有11例患者均接受了高剂量静脉甲泼尼龙（IVMP）冲击治疗（20 mg/kg/天，持续3天，随后减至10 mg/kg/天，持续3天，再减至5 mg/kg/天，持续3天，最后减至2.5 mg/kg/天，持续3天后停药），随后过渡到口服泼尼松（OP；1.5–2.0 mg/kg/天，在3-6个月内逐渐减量）。其中，10例患者额外联合使用了静脉注射免疫球蛋白（IVIG；1 g/kg/天，持续2天），1例因经济原因拒绝使用IVIG。在首次急性发作期间，无患者接受免疫抑制治疗。

中位住院时间为21天（IQR，19–26天；范围15–40天）。值得注意的是，免疫治疗后临床症状迅速且显著缓解，所有患者出院时均获得良好的临床结局。

随访

出院后，所有11例患者均接受了门诊随访。平均随访时间为12.6个月（12.6 ± 11.5个月；范围1–37个月），大多数患者（9/11，81.8%）表现为单相病程，而2例（2/11，18.2%）经历了复发性脱髓鞘事件，从初次发作到复发的时间间隔分别为10个月和15个月。

一例患者发展为急性脊髓炎，表现为双下肢无力和尿潴留。脊髓MRI显示颈段和胸段脊髓存在多个异常信号，而肌电图（EMG）和头颅MRI未见异常。值得注意的是，该患者血清MOG-IgG在出院后8个月仍持续阳性。另一例患者表现为双侧视神经炎，临床表现为双眼视物模糊。视觉诱发电位（VEP）显示P100波潜伏期延长、波幅降低。眼眶MRI显示双侧视神经增粗伴异常信号，而脑部MRI正常。该病例血清MOG-IgG也持续阳性，并在出院后16个月得到确认。

在激素治疗后，这两例复发患者开始了免疫抑制治疗——一例接受托珠单抗（TCZ），另一例接受利妥昔单抗（RTX）。至末次随访时，所有患者均获得良好的临床结局。具体而言，临床症状缓解，MRI上的异常发现要么恢复正常，要么明显改善。

讨论

本研究评估了11例初始发作时无神经实质病灶临床症状或影像学证据、血清MOG-IgG阳性的无菌性脑膜炎儿科患者的临床特征。据我们所知，这是首个聚焦于亚洲儿童、专门描述孤立性MOG抗体相关无菌性脑膜炎（MOGAM）的病例系列研究，这是一种罕见且未被充分认识的MOGAD表型。

1999年，实验性自身免疫性脑膜炎（EAM）——一种独特的免疫介导的无菌性脑膜炎模型——首次在CD28缺陷（CD28^-/^-）C57BL/6小鼠中通过MOG免疫诱导成功。这一发现提示特定的共刺激因素可能驱动MOGAD的差异发展、进展和表型表现。然而，MOG抗体相关无菌性脑膜炎（MOGAM）直到2019年才首次有成人病例报道，随后于2020年报道了首例儿科病例。随着报道病例的增多，新兴证据——包括共享的神经影像模式、临床表现、脑脊液参数和治疗反应——表明MOGAM与FLAMES（伴癫痫的MOG相关脑炎中的FLAIR高信号皮层病灶）、UCCE（单侧大脑皮层脑炎）、BFCCE（双侧额叶内侧大脑皮层脑炎）、BPCLI（双侧大脑镰旁皮层和软脑膜受累）和FUEL（FLAIR可变的单侧软脑膜强化）一起，构成了MOGAD中脑膜-皮层表现的一个连续谱。

本研究中，孤立性MOGAM的发生率为6.9%，显著低于之前一项回顾性研究报道的17.6%。这种差异可能主要归因于研究人群的不同，特别是先前研究纳入标准更宽泛，包含了成人病例、非孤立性无菌性脑膜炎病例以及有亚临床脱髓鞘病灶的病例。鉴于孤立性MOGAM与感染性脑膜脑炎在临床和实验室特征上存在重叠，无菌性脑膜炎很少被作为初始诊断考虑。此外，疾病初期缺乏早期MOG-IgG检测可能导致漏诊，这可能造成其真实发生率被低估。最近一项研究已将MOG脑炎确定为儿童自身免疫性脑炎最常见的亚型。然而，MOG抗体是否是儿科人群中自身免疫性无菌性脑膜炎的主要原因仍有待进一步研究。

本研究未发现明显的性别优势（男女比例1:1.2），11例儿童中有9例（81.8%）年龄超过6岁。这些发现与Gu的研究结果一致，但与Lin的研究形成对比，后者报道了男性优势（75%）和更年轻的年龄分布，8例儿童中有5例（62.5%）年龄在6岁以下。本研究中关于孤立性MOGAM的其他发现包括：非特异性临床表现（主要是发热和头痛）、外周血白细胞增多、脑脊液细胞增多、ESR升高、病原体检测阴性、脑部MRI上FLAIR序列脑沟线状高信号或软脑膜强化（LME）、抗感染治疗无效以及免疫治疗后临床显著改善。由于非特异性的临床表现和辅助检查结果，孤立性无菌性脑膜炎常被误诊为感染性疾病，尤其是当其孤立出现时。更重要的是，延迟启动免疫治疗可能导致近半数MOGAM患者出现新的局灶性神经功能缺损。然而，随着报道的儿科病例数量增加，以下临床特征应引起对MOGAM的怀疑并促使进行MOG-IgG检测：（1）长期发热或持续性头痛，特别是伴有颅内压（ICP）升高、脑脊液细胞增多、软脑膜强化且对抗感染治疗无反应时；（2）大多数患者存在外周血白细胞增多，超过半数患者白细胞（WBC）计数超过20×10⁹/L——这一发现在其他MOGAD亚型或自身免疫性脑炎中罕见；（3）脑脊液葡萄糖水平正常，全身炎症标志物（如CRP和PCT）无显著升高，这有助于将MOGAM与细菌性脑膜炎区分开来。值得注意的是，已有报道首例儿科孤立性MOGAM患者实现自发缓解并在延长随访期内保持无症状。这一观察结果引出一个问题：是否可能有更多孤立性MOGAM患者被忽视或误诊为感染性疾病，特别是在症状自行缓解而未使用免疫治疗的情况下。

目前，关于MOGAD鉴别诊断和复发预测的特异性生物标志物仍存在争议。首先，随着神经影像技术的进步和相关研究的深入，软脑膜强化（LME）已成为儿科MOGAD一种新的、相对特异的早期神经影像学标志物。然而，在本研究中，仅3例儿童因患者依从性问题和经济限制接受了增强MRI检查，其中2例检测到LME。值得注意的是，报道的MOGAD队列中LME的发生率因人群而异：成人为6%，儿童为33%，混合儿科-成人队列为46%。在一项儿科研究中，LME仅见于MOGAD病例，而在儿童期发病的多发性硬化（POMS）或水通道蛋白4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-NMOSD）中未见。与无LME的MOGAD患者相比，有LME的患者发热、头痛和癫痫发作的发生率更高；然而，LME与MOGAD疾病复发之间的关联仍存争议。值得注意的是，LME主要出现在疾病早期，其发生率随时间推移而下降，持续性LME罕见。其次，中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR），定义为外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，已被发现在MOGAD急性发作期间升高。它可能有助于早期识别疾病复发，并能在疾病发作时预测复发过程。此外，NLR水平升高与发热和相对较轻的MOGAD表型——孤立性视神经炎（ON）相关。在我们的队列中，大多数孤立性MOGAM患者（10/11，90.9%）NLR显著增加，NLR最高的两例患者（14.5和12.9）均经历了疾病复发。因此，需要进一步研究以确认NLR是否能作为MOGAD有临床价值的生物标志物。NLR水平升高的MOGAD患者是否能从更缓慢的激素减量方案中获益也有待确定。

MOGAD的各种表型可以在疾病的不同阶段孤立出现或同时出现，无菌性脑膜炎通常出现在早期。最近的研究表明，超过半数（58%）初始诊断为MOGAM的患者进展为出现其他MOGAD表型表现。此外，从疾病发作到开始免疫治疗的时间间隔在进展组比孤立组长（17-32天 vs. 13-24天），提示延迟免疫治疗可能与MOGAM的疾病进展存在潜在关联。然而，有几点观察值得注意：（a）上述时间间隔在进展组和孤立组之间的差异未达到统计学显著性；（b）在本研究中，该时间间隔从10天到54天不等，但无患者出现其他MOGAD表型；（c）一例报道的儿科孤立性MOGAM未经免疫治疗即实现自发缓解。因此，有必要对MOGAM进展的相关风险因素进行进一步研究。

与其他MOGAD表型一致，孤立性MOGAM患者通常对免疫治疗反应良好，大多数获得良好的临床结局。然而，作为一种新认识且罕见的表型，导致MOGAM复发的因素仍不清楚。本研究中，复发率为18.2%，处于先前研究报告的范围（16.7%–25%）内。通过根据临床和神经影像学特征将MOGAM患者分为三组，Gu等人发现复杂型——定义为MRI上有亚临床脱髓鞘的单相AM——复发率（50.0%）显著高于进展型（AM进展出现其他神经系统症状，20.0%）和单纯型（仅单相AM，8.3%）。此外，Lin等人指出，激素治疗不充分和持续MOG-IgG阳性可能与疾病复发有关。而在本研究的9例未复发患者中，5例已停用激素治疗，6例MOG-IgG持续阳性。因此，激素治疗不充分和持续MOG-IgG阳性在疾病复发中的因果关系尚不明确。值得注意的是，MOGAM中的亚临床脱髓鞘病灶确实值得临床高度关注和密切长期监测。

尽管MOGAD通常涉及脱髓鞘，但越来越多的临床证据揭示了非脱髓鞘相关表型和MRI阴性发现。目前，抗MOG抗体在无菌性脑膜炎发展中的作用尚不清楚，潜在机制包括：1）生理条件下，脑膜维持相对稳定的免疫微环境，驻留免疫细胞与血脑屏障（BBB）之间存在严格调控的相互作用。抗MOG抗体穿过血脑屏障后，可能促进外周免疫细胞和促炎介质外渗到脑膜间隙。此外，抗MOG抗体可与驻留免疫细胞相互作用，刺激其分泌细胞因子和趋化因子。这一过程进一步触发炎症级联反应，破坏免疫稳态，最终导致脑膜炎。2）MOG可在CD28缺陷（CD28^?/^?）C57BL/6小鼠中诱导实验性自身免疫性脑膜炎。值得注意的是，CD28共刺激信号对调节性T细胞（Tregs）的存活和功能完整性至关重要。因此，分析Treg谱可能为潜在的致病机制提供有价值的见解。3）抗MOG抗体本身可能不直接与脑膜炎相关。相反，其他未识别的自身免疫抗体可能与抗MOG抗体共存并产生协同效应，从而促成该病的发病机制。

本研究存在若干局限性。首先，作为一项样本量小的单中心回顾性研究，其研究结果的普适性可能受限。其次，仅部分病例进行了增强MRI检查，从而限制了对孤立性MOGAM中LME的全面评估。最后，部分病例随访时间相对较短，可能无法捕捉到长期结局。因此，需要进行涉及更大队列、更全面临床数据和更长随访时间的前瞻性多中心研究，以更好地描绘孤立性MOGAM的临床特征和长期预后。

结论

孤立性MOG抗体相关无菌性脑膜炎（MOGAM），定义为无神经实质病灶的MOGAM，是一种罕见且未被充分认识的表型。临床上，对于表现为长期发热或头痛的儿科患者，特别是那些对抗感染治疗无效、即使脑部MRI无神经实质病灶的患者，应尽早进行血清MOG抗体检测。

我们的研究表明，孤立性MOGAM儿科患者在免疫治疗后通常获得良好结局。然而，与疾病复发或进展为其他MOGAD表型表现相关的因素仍不清楚。未来涉及大型多中心队列的研究对于确定影响MOGAM进展、复发和长期预后的因素至关重要。