综述：癌症治疗相关心脏毒性预防的当前策略：药物、非药物及新兴方法

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Current strategies for prevention of cancer therapy-related cardiotoxicity: pharmacological, non-pharmacological and emerging approaches

本综述系统评估了癌症治疗相关心功能不全（CTR-CD）的预防策略，涵盖RAASi（肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂）、β-受体阻滞剂等药物干预，以及运动营养等非药物方法，并探讨了人工智能、组学技术等新兴手段。强调多学科整合是个体化预防的核心，但现有证据多基于替代终点，未来需大型临床试验验证硬终点获益。

　　

癌症治疗相关心脏毒性的预防策略全景

引言

随着癌症生存率的显著提升，治疗相关心脏毒性已成为影响幸存者长期生活质量和生存率的关键问题。心血管毒性可能发生在治疗期间或治疗后，其表现形式多样，从亚临床损伤到症状性心功能不全均可发生。这种复杂的相互作用催生了心脏肿瘤学这一交叉学科，旨在通过整合肿瘤学与心脏病学资源，优化癌症患者的心血管健康管理。

化疗相关心功能失调（CTR-CD）

化疗相关心功能失调是肿瘤治疗中最令人担忧的并发症之一，发生率可达10%，且可能存在低估。欧洲指南将其分为无症状（亚临床）和有症状两类，严重程度从轻度到极重度不等。早期识别亚临床毒性至关重要，因其是后续显性心功能不全的重要预测指标。

在检测手段方面，传统二维双平面射血分数（2D-EF）存在明显局限性：其下降仅在功能失调晚期才显现，且受操作者经验和患者负荷状态影响较大。全球纵向应变（GLS）等先进成像技术能够更早地发现心肌功能变化，但同样受血压和后负荷影响。心肌做功（MW）通过纳入收缩压参数，减少了这种依赖性，提供更准确的心功能评估。三维射血分数（3D-EF）虽降低了操作者间变异性，但对早期亚临床功能障碍的敏感性不如GLS。生物标志物如肌钙蛋白和B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）也有助于早期发现心肌损伤。

药物预防策略

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）

RAASi包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），其心脏保护作用主要基于对抗氧化应激、纤维化和心室重构的机制。早期随机对照试验如Cardinale（2006）、ICOS-ONE（2018）和OVERCOME（2013）提示依那普利可有效预防左心室射血分数（LVEF）下降，并与卡维地洛联用减少主要心脏事件。但近期最大规模的PROACT试验（2025）在蒽环类药物高危患者中未显示获益，为常规应用带来谨慎考量。PRADA试验（2016）证明坎地沙坦可减轻心脏磁共振成像评估的LVEF下降。

多项荟萃分析一致表明，RAASi在蒽环类药物治疗期间可适度保护LVEF，但未能转化为症状性心力衰竭或死亡率的显著降低。网络荟萃分析显示，螺内酯和依那普利可能是最有前景的药物，其中螺内酯对LVEF改善最大，并能显著降低肌钙蛋白水平，而依那普利则与BNP最大幅度下降和最低的心力衰竭风险相关。血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在临床前研究中显示出比ARB或ACEi更强的心脏保护作用，但其在人体中的应用数据仍有限，PRADAII试验正在评估ARNI对乳腺癌化疗患者心功能不全的预防作用。

β-受体阻滞剂

β-受体阻滞剂预防蒽环类药物心脏毒性的证据存在异质性。最大规模的安慰剂对照随机对照试验CECCY显示，卡维地洛虽未降低LVEF下降≥10%的发生率，但显著降低了肌钙蛋白I水平和舒张功能障碍，提示亚临床获益。近期Attar等人的荟萃分析（包含17项随机对照试验，n=1,291）发现β-受体阻滞剂可减轻化疗后LVEF下降，但未显著降低CTR-CD发生率。正在进行的CARDIOTOX试验计划纳入超过1,000名参与者，旨在明确卡维地洛是否能预防蒽环类药物治疗患者的心力衰竭、心律失常和LVEF下降等有临床意义的心血管事件。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）

SGLT2i通过减轻氧化应激、炎症和纤维化等机制，在生物学上具有对抗蒽环类药物心脏毒性的潜力。一项大型回顾性分析显示，使用SGLT2i的糖尿病患者在接受潜在心脏毒性化疗后，CTR-CD、心力衰竭事件和全因死亡率显著降低。EMPACARD-PILOT试验前瞻性评估了恩格列净在高危乳腺癌蒽环类药物患者中的应用，与对照组相比，恩格列净组CTR-CD发生率显著降低（6.5%对35.5%），且随访时LVEF和GLS保持良好，尽管NT-proBNP或肌钙蛋白升高无显著差异。这些初步结果令人鼓舞，但需更大规模随机试验确认。

其他心脏保护药物

他汀类药物通过其多效性作用（减少氧化应激、炎症、纤维化和内皮功能障碍）发挥心脏保护效应。近期多项荟萃分析和随机对照试验表明，他汀类药物可显著降低癌症患者CTR-CD和心力衰竭风险，使蒽环类药物诱导的CTR-CD发生率降低约50%，在曲妥珠单抗单独治疗人群中也有效。但部分随机对照试验未发现LVEF下降或CTR-CD发生率存在显著差异，提示结果存在异质性。

二甲双胍通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）途径减少氧化应激、改善线粒体功能并减轻细胞凋亡。观察性研究显示，使用二甲双胍的糖尿病癌症患者心脏毒性、心力衰竭事件和死亡率较低，但其在非糖尿病患者中的心脏保护作用仍需前瞻性随机对照试验验证。

地拉佐生是当前唯一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防蒽环类药物心脏毒性的药物，其机制主要与铁螯合作用有关，可减少导致氧化应激的自由基介导心肌损伤。大量随机试验证实，地拉佐生可显著降低左心室功能障碍、肌钙蛋白升高和心力衰竭风险，且近期分析未证实其对化疗疗效的干扰和继发性恶性肿瘤风险的早期担忧。

非药物预防策略

非药物策略是药物心脏保护的重要补充，包括行为干预、生活方式改变、心理支持和多学科管理方法，旨在改善生活质量和降低总体心血管风险。

心血管风险评估

详细的心血管风险评估是心脏肿瘤学的基石。心衰协会-国际心脏肿瘤学会（HFA-ICOS）评分是当前应用最广泛的工具，整合了患者相关因素、治疗相关风险和心脏生物标志物，将患者分为低、中、高和极高危类别。及时使用该评分对规划个体化预防策略至关重要。

心血管危险因素控制

积极管理可改变的心血管危险因素（高血压、肥胖、血脂异常、糖尿病和吸烟）是降低CTR-CD风险的高效益策略。2024年欧洲心脏病学会（ESC）高血压指南建议高风险癌症患者血压目标为收缩压（SBP）120–129 mmHg，舒张压（DBP）70–79 mmHg（如可耐受）。2019年ESC/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂指南建议10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险≥7.5%的患者启动他汀治疗。美国心脏协会（AHA）科学声明和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南均支持将危险因素控制作为一级预防策略。然而，真实世界数据显示，癌症患者的高血压和血脂异常常治疗不足。

体力活动与康复

运动是最受推荐的非药物策略之一。ONCORE等随机对照试验和多项荟萃分析表明，有氧和联合抗阻训练可适度改善蒽环类药物治疗患者的LVEF、GLS、峰值摄氧量（VO₂ peak）和舒张功能。运动还能促进有利的心脏重构，改善内皮功能，减少氧化应激，提升生活质量。指南普遍认为运动对癌症幸存者是安全的，并有益于功能终点和生活质量，但针对硬终点的强有力证据仍不足。

营养与营养支持

营养干预对整体心脏保护至关重要。临床前研究和少量人体试验提示，坚持地中海饮食和补充抗氧化剂（如辅酶Q10、锌、硒、多酚）可能减轻蒽环类药物引起的氧化应激和生物标志物释放，但结果不一致。营养不良和肌肉减少症预示治疗耐受性差、毒性增加和心血管风险升高。早期营养师介入和个体化支持可改善结局和生活质量。指南推荐系统性的营养不良筛查和个性化营养咨询，但不特别推荐任何膳食补充剂用于CTR-CD预防。

心理支持与身心技术

心理支持和压力管理策略（如瑜伽、正念、冥想）可改善癌症患者的生活质量和心理健康。正念练习可缓解乳腺癌患者的疼痛、疲劳和焦虑，可能对心率调节产生益处。伴侣冥想干预对患者及其伴侣的生活质量和症状管理有积极影响。一项随机研究发现，定期佛教行走冥想或可减轻蒽环类药物相关心脏毒性，改善血管功能和生活质量。然而，心理支持对心脏毒性直接预防作用的证据尚不充分，但其作为多学科管理的一部分，有助于提高随访依从性和症状管理。

多学科协作

心脏病学家和肿瘤学家之间的持续沟通对管理癌症患者心血管风险至关重要。这种整合方法有助于平衡抗癌治疗获益与心血管风险，促进个性化预防、监测和治疗策略。建立专门的心脏肿瘤学单元是确保全面协调护理的关键。

未来展望与新兴领域

医学遗传学

药物基因组学和基因多态性研究是日益关注的领域。已识别出多个基因变异（如CYBA、RAC2、CYP3A5、ABCC1、ABCC2和HER2基因的单核苷酸多态性）可增加个体对蒽环类和HER2抑制剂心脏毒性的易感性。将药物基因组学整合入临床实践可实现比传统危险因素更精确的个体风险分层，但其常规应用仍需临床验证和成本效益评估。

组学科学

组学科学，特别是代谢组学，可识别化疗和放疗引起心脏毒性的早期生物标志物。血浆代谢谱分析能在临床症状出现前检测到与心脏损伤相关的改变。在胸部放疗中，类固醇激素和维生素E代谢变化与心脏毒性风险增加相关。体外实验显示，常见化疗药物暴露会引起与炎症和氧化应激相关的代谢变化。整合组学方法（基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学）为理解心脏毒性分子机制和早期生物标志物识别提供了新机遇。

远程医疗

远程医疗作为预防和管理癌症患者心血管毒性的工具日益重要。ON-CARDIO等远程监测项目通过持续监测心电图（ECG）、血压和生物标志物，旨在及时发现治疗期间的心律失常和心功能不全。指南强调多学科和个性化管理，数字技术可用于持续监测。系统评价表明，远程医疗可降低心力衰竭患者的心血管原因死亡和住院率，提示其在心脏肿瘤学中的潜在价值，但该领域特异性研究仍处于早期阶段。

人工智能

人工智能（AI）通过整合分析大量临床、器械和影像数据，正在变革心脏毒性预防。机器学习和深度学习模型（如神经网络、随机森林）应用于临床数据、超声心动图参数和心电图，显示出良好的预测蒽环类和曲妥珠单抗治疗患者心功能不全和心力衰竭风险的能力。AI心电图分析可检测左心室功能的亚临床改变，其诊断性能与超声心动图相当，甚至可在治疗开始前进行风险分层。将AI与先进影像数据和多组学生物标志物结合，可实现更精准的心血管风险评估。然而，这些工具需在多中心研究中验证和标准化，并整合入常规临床实践。2024年一项系统评价和荟萃分析显示，AI在胸片上自动测量心胸比具有高准确性（汇总曲线下面积AUC 0.959），适用于包括CTR-CD在内的筛查和监测。

结论

心脏毒性仍是现代肿瘤学核心挑战。最有力证据支持在高危患者中使用地拉佐生、RAASi和β-受体阻滞剂，以及严格控制心血管危险因素，这些构成当前预防策略基石。运动和营养干预安全且改善功能能力和生活质量，但对硬心血管终点的影响证据较弱。他汀类、二甲双胍、SGLT2i及AI、远程医疗、组学等新兴手段扩大了预防选择，但仍处于研究阶段。国际指南共识于基线风险分层和多学科管理，但对预防性药物治疗的推荐强度存在差异，凸显了对聚焦临床意义终点的大型多中心随机试验的迫切需求。心脏肿瘤学预防必须向整合、循证、全球适用的模式演进，结合有效药物疗法、生活方式干预和创新技术，以优化癌症患者和幸存者的生存率和生活质量。